Nature:抗體多樣性產生的新機制

2021-02-20 美捷登

點擊上面的藍字關注我們哦！

人的免疫系統中一個重要的組分，即B淋巴細胞產生的能識別各種病原菌的中和抗體。由於病原菌多種多樣，所以中和抗體的種類也是成千上萬。形成這種抗體多樣性的機制目前認為通過兩步進行。

 

首先前體B細胞會將V，D，J基因片段進行隨機組合，產生轉錄單元編碼抗體的重鏈和輕鏈。這一過程由RAG1/2重組酶介導，並產生大量的特異性B細胞克隆。每一種細胞表面僅表達一種獨特的抗體分子，然而這樣的隨機組合也會產生許多能識別自身的B細胞，當然這些「叛徒」在成熟的過程中都會被清除。不識別自身的B細胞就將奔赴戰場——外周血淋巴組織，在這裡它們將遇見自己的敵人——各種病毒、細菌以及寄生蟲。

 

抗體第二次比較重要的多樣化過程發生於次級淋巴器官的生發中心，也就是B細胞碰到病原物的地方。在生發中心反映的過程中，B細胞會表達一種突變酶AID，它專門誘導DNA中U:G錯配的產生進而產生點突變，或者使DNA雙鏈斷裂產生小片段的插入或缺失，這樣造成抗體基因進一步多樣化。B細胞就被選擇出來進一步擴增，進而分化為記憶細胞及漿細胞。

 

這是傳統意義上人們認為的抗體多樣性的兩種機制，而今年一月份在Nature上發表的一篇文章發現，抗體中間竟然插入了一個大片段的基因序列，並且這種插入對抗體光譜中和作用非常重要，這一發現無疑對抗體產生機制的研究開啟了新的大門。 

故事發生在對鐮狀瘧原蟲的研究身上。像鐮狀瘧原蟲這樣的病原菌，它們可以通過呈遞非常多樣化的抗原來逃避宿主的免疫反應，而相應的宿主就需要產生具有廣譜中和作用的抗體才能對抗它。

 

為了找到這種抗體，來自瑞士提契諾大學的Lanzavecchia團隊篩選了上百個瘧疾病人的血漿，發現其中有兩個具有廣譜中和抗性，進而從這些志願者體內分離到了他們想要的抗體，並且發現抗體主要識別的是RIFIN家族蛋白，這一蛋白由寄生蟲編碼並且在感染的血紅細胞表面表達。

 

然而當他們分析這些抗體的組成時發現，這兩個抗體的V和DJ基因片段中間分別插入了一個507及732片段，進一步研究發現，它來自與重鏈不同染色體區段的一種膠原結合受體LAIR1基因。然而這種插入絕不是無意義的突變，因為LAIR1這一片段正是抗體與RIFIN結合的關鍵。

 

在鐮狀瘧原蟲這樣多樣性的抗原群體壓力下，抗體居然需要一段全新的DNA片段的插入來滿足其多樣性。這一發現帶了很多疑問，首先這是如何發生的呢？這種抗體多樣性發生的頻率如何呢？僅僅是個案呢，還是具有普遍意義呢？它是因為像瘧疾這種慢性感染才會激發的嗎？除了LAIR1這一片段，還有沒有其他的位點參與了抗體多樣性呢？等等這一系列的問題可能又會引起新一輪的研究熱潮吧。

 

參考文獻：

TanJ, Pieper K, Piccoli L, et al. A LAIR1 insertion generates broadly reactive antibodies against malaria variant antigens. Nature, 2015; 529, 105–109

 

相關焦點

  • Nature:揭示染色質調節導致多樣化抗體產生機制
    2020年11月19日訊/生物谷BIOON/---我們需要各種類型的抗體來協助抵禦外來病原體的入侵，而我們的基因組經過精巧的調整，可以產生這些抗體來滿足新出現的需求。在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、波士頓兒童醫院和哈佛醫學院等研究機構的研究人員發現不僅我們的DNA，而且它的結構和包裝，協助我們產生多樣化的抗體。
  • 免疫史話:抗體多樣性產生的機制爭論的解決
    利根川進和抗體多樣性產生的機制示意圖。A 利根川進（1939-）；B 抗體多樣性產生的三大機制示意圖。 抗體多樣性產生的遺傳與體細胞突變機制之爭差不多經歷了20年才緩緩落幕，而且爭論雙方的各自讓步看起來都是那麼的勉強。就像爭論時經常會發生的那樣，爭論的雙方都會尋找支持自己觀點的方法和證據，和反駁支持對方觀點的技術與結果。
  • 視頻|抗體的多樣性與單抗
    但是，抗體和抗原結合的特異性與抗體的類、亞類、型別等無關；②同種異型特異性：同一種屬（如人）的某些個體共有的抗原決定簇。這是由遺傳基因決定的，某些重鏈和輕鏈（κ）的恆定區內，有個別胺基酸發生置換而形成Gm、Am、Km各型；③獨特型特異性:由單一B細胞克隆產生的Ig分子獨有的抗原性。此決定簇在重鏈和輕鏈的可變區，特別是在可變區的超變區中。
  • 免疫學拾遺-第6章:抗體多樣性
    為了產生抗原受體多樣性，B細胞採用如下所述的遺傳機制：1.V、D和J基因片段有多個拷貝，例如大約有35個Vk基因片段。這就是所謂的種系多樣性。2.VJ和VDJ基因片段以多種組合重組，稱為組合多樣性，例如，35個Vk和5個Jk片段可以形成175條(35×5)不同可變區的人κ輕鏈。3.基因片段之間形成連接。
  • Nature:顛覆常規!揭示細胞產生piRNA新機制
    儘管它們在產生基因組多樣性上發揮著重要的作用，但是它們也能夠導致致命性突變或不孕不育。正如細菌利用CRISPR/Cas9系統識別和切割入侵它們的DNA的病毒，真核生物已進化出多種策略來保護它們的基因組和沉默這些自私基因。小調節RNA調控著很多這樣的基因組防禦機制，而且也已產生重大的生物技術創新。
  • Nature:中國科學家揭示腦-脾神經環路控制抗體免疫應答新機制
    題圖：「勤動」與增強免疫的中樞神經核團與環路首先，作者開發了一種新型去除小鼠脾神經的手術，發現這種小鼠在疫苗接種後所能產生的漿細胞（抗體分泌細胞）數量有明顯缺陷，暗示了脾神經衝動信號對B細胞應答有促進作用。通過藥理學、遺傳學實驗，他們繼而發現B細胞表達乙醯膽鹼9受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。
  • B細胞及抗體種類多樣性的形成機制
    該學說的主要內容是：免疫細胞由眾多識別不同抗原的細胞克隆所組成；同一克隆細胞及其後代所分泌的產物（抗體）具有相同的特異性；淋巴細胞識別抗原的多樣性在機體接觸抗原之前就已經存在，抗原的作用只是選擇並激活相應的克隆。1975年，該學說所提出的「一個細胞克隆產生一種特異性抗體的預見」被雜交瘤技術和由該技術產生的單克隆抗體所證實。
  • 利根川進:發現抗體多樣性遺傳學原理
    他在家中排行第二，在高中時對化學產生了興趣，後就讀京都大學，因「發現抗體多樣性的遺傳學原理」而獲1987年諾貝爾生理學或醫學獎。 利根川進1939年出生於日本的名古屋（Nagoya），後就讀於東京的日比谷高中（Hibiya High School）。1963年他獲得京都大學（University of Kyoto）化學學士學位，前往加州大學聖地牙哥分校攻讀分子生物學研究生。
  • Nature:揭示免疫系統產生龐大的抗體庫來對抗感染機制
    2020年7月8日訊/生物谷BIOON/---人們早已知道，獲得性免疫系統可以通過基因重組在發育中的B細胞中產生大量的抗體（免疫球蛋白）庫。然而，人們並不了解這些不同的免疫球蛋白基因片段如何能在B細胞的細胞核三維空間中相互相遇並進行重組，從而產生功能性的抗體基因。
  • Nature子刊:治療性B肝疫苗新進展,淋巴結靶向納米疫苗免疫新機制
    該研究設計了基於鐵蛋白納米顆粒的B型肝炎病毒（HBV）preS1納米疫苗，在小鼠模型中，誘導產生了高水平、高親和力、持久的抗體應答和免疫記憶，不但具有出色的預防作用，而且在治療模型中獲得功能性治癒和HBsAg血清學轉換，並顯著降低HBVcccDNA。
  • 奧地利科學家揭秘:免疫系統如何產生大量抗體?
    抗體（免疫球蛋白）。然而，他們還不了解不同的免疫球蛋白基因區段如何在B細胞核的三維空間中相遇並進行重組，從而產生功能性抗體基因。B細胞負責產生針對侵入性病原體的抗體。每個B細胞對抗原的識別具有高度特異性。抗體是一種大蛋白分子，也稱為免疫球蛋白。它們也以膜結合的形式存在於B細胞表面，因此被稱為B細胞受體（BCR）。
  • 接種疫苗產生的抗體和實際感染產生的抗體一樣嗎?
    由於一種冠狀病毒上只會攜帶一種刺突蛋白，由疫苗刺激出的抗體，其實只要能和這一種蛋白有效結合，就能成功阻止病毒侵襲人體。這也給疫苗的研發創造了有利條件。目前在中美德等國研發的大部分新冠病毒疫苗，本質上都是試圖讓人體產生針對刺突蛋白的抗體。
  • Nature Plants | 細胞極性生長的調控新機制
    Nature Plants | 細胞極性生長的調控新機制責編 | 逸雲細胞極性是真核細胞的一個基本屬性原文連結：https://www.nature.com/articles/s41477-020-00781-1
  • 邵振華研究員團隊在Nature Communications發表論文揭示GPCR識別藥物新機制
    近日，生物治療國家重點實驗室邵振華研究員團隊在國際期刊Nature Communications（影響因子12.1）上發表了題為「Structure of the human gonadotropin-releasing hormone receptor GnRH1R reveals an unusual ligand binding mode」的研究論文，揭示GPCR識別藥物新機制。
  • 「Nature」腸-腦新發現！保護大腦的抗體「衛士」居然源於腸道
    當觀察這些細胞產生的特定抗體的類型時，他們驚訝地發現，這些抗體類型通常是在腸道中發現的類型。漿細胞（plasma cell），又稱效應B細胞，來源於B細胞。每個B細胞的表面都具有該細胞特有的抗體。如果抗原（觸發免疫應答的細菌或病毒的一部分）與該表面抗體結合，則B細胞被激活：它將分裂產生新的後代，它們的子代細胞也可識別相同的抗原。
  • nature 中文摘要 23 July 2015
    在小鼠經受TBI，或體外給予神經元壓力，神經元大量產生順式磷酸化的tau（cisP-tau），這擾亂了軸突的微管網絡和線粒體運輸，隨後傳遞到其他神經元，最終導致神經元凋亡。這個過程本文作者稱之為「順式tau蛋白化（cistauosis）」，順式tau蛋白化發生時期遠早於其他tau蛋白病。
  • 維生素C可以激活DNA去甲基化,促進漿細胞分化,增強抗體產生
    該研究發現，維生素C可以通過激活DNA去甲基化酶TET， 調控生發中心B細胞的表觀遺傳學修飾，從而促進生發中心B細胞向漿細胞分化，增強抗體的產生。B細胞需要通過生發中心反應，分化為漿細胞，才能分泌大量的抗體。DNA表觀遺傳修飾在B細胞發育中發揮重要作用，例如初始B細胞、漿細胞、記憶B細胞和生發中心B細胞各具有不同的DNA甲基化狀態。
  • Nature communication:中國科學家發現抗擊H7N9禽流感病毒新抗體
    2015年4月2日訊 /生物谷BIOON/ --近日，國際學術期刊nature communication在線發表了中國醫學科學院和北京協和醫學院研究人員關於應用單克隆抗體治療H7N9禽流感病毒的最新研究進展
  • Science揭示神獸體內納米抗體中和病毒
    9月，我們曾對發表於《Naturenature Communications》雜誌的一篇文章做了報導，該文章描述，來自瑞典的科學家在一隻名為「泰森（Tyson）」的羊駝（alpaca）體內成功提取出可中和新冠病毒的納米抗體（單域抗體）Ty1。研究者發現Ty1會附著在與ACE2受體結合的刺突蛋白上，從而有效中和病毒。表明Ty1納米抗體可阻止病毒進入細胞，因此可以預防感染。
  • 液滴微流控技術實現單細胞水平的抗體篩選與測序
    液滴微流控技術實現單細胞水平的抗體篩選與測序 作者：小柯機器人 發布時間：2020/4/2 16:05:30 美國1CellBiO公司Colin Brenan、法國巴斯德研究所Pierre Bruhns、巴黎第九大學Andrew