科學網—線粒體基因治療遺傳病有一手

2021-01-11 科學網

 

這些線粒體含有自己的DNA，但也會攜帶引發疾病的突變。

圖片來源：CNRI/SCIENCE SOURCE

被譽為潛在革命性醫學工具的基因組編輯器CRISPR並非萬能。為細胞供應能量的細胞器——線粒體擁有自己的線粒體DNA（mtDNA），並且那裡的突變會產生包括耳聾、癲癇和肌肉無力在內的破壞性後果。

兩項日前發表於《自然—醫學》雜誌的研究表明，兩個更老的基因組編輯工具能減少患有線粒體疾病的小鼠體內的缺陷性mtDNA，從而抵消突變的影響。該原理循證結果或為研發首個線粒體疾病療法開闢了道路。「這些發現不同凡響，甚至使在人類身上開展相關試驗成為可能。」未參與上述工作的美國哥倫比亞大學歐文醫療中心線粒體生物學家Martin Picard表示。

不過，將這些成果轉變成療法將非常困難。編碼該基因組編輯器的基因必須由病毒引入，而研究人員一直在為讓類似的基因療法奏效苦苦掙扎。同兩項研究均未有關聯的明尼蘇達州梅約診所分子遺傳學家Stephen Ekker表示，「最新研究成果可隨時在人類身上驗證」。事實上，兩個團隊已經在為啟動臨床試驗作準備。

作為在早期真核細胞內部「定居下來」的古細菌的後代，線粒體擁有自己的小型基因組以及一組未被細胞核中基因編碼的獨特蛋白質。每個細胞能包含上千個這樣的細胞器，而mtDNA中的突變會引發一系列疾病。「如果你把所有的線粒體疾病綜合在一起，會發現它們是人類遺傳性疾病最常見的起因之一。」領導其中一個研究團隊的英國劍橋大學分子生物學家Michal Minczuk表示。

頗具爭議的「三親嬰兒」方法能讓兒童免於遺傳線粒體疾病。它涉及將母親卵子中的缺陷性線粒體替換成健康捐贈者的線粒體。但研究人員並未發現任何針對遺傳了錯誤mtDNA患者的療法。「目前有大量的需求未得到滿足。」Ekker說。

剪斷突變DNA或能派上用場，因為線粒體會摧毀被切斷的分子。更重要的是，這種潛在療法可能無須消除無數線粒體中的所有缺陷性mtDNA。邁阿密大學米勒醫學院線粒體生物學家Carlos Moraes介紹說，患有線粒體疾病的父母攜帶的mtDNA拷貝可能帶有有害突變，也可能沒有，而在症狀出現前，兩種突變的比例必須達到特定程度。「如果你能將這一比例降到閾值以下，臨床表現可能就會消失。」

不過，CRISPR不是一個選擇。它依賴於RNA鏈指引剪切DNA的蛋白質前往基因組中的正確位置，而大多數研究人員懷疑線粒體能佔用這些嚮導RNA。為此，兩個團隊將時鐘撥回前CRISPR時代，並且測試了另外兩種編輯方法——鋅指核酸酶（ZFNs）和轉錄激活因子樣效應物核酸酶（TALENs）。兩種方法均包括被設計用於在沒有嚮導RNA的情況下導向目標追蹤DNA的DNA剪切蛋白質。雖然這些系統比CRISPR更加繁瑣且沒有那麼通用，但它們也能剪斷特定位置的DNA。

兩組研究人員利用被認為無害的類似病毒，把負責編輯DNA蛋白質的基因運送進突變小鼠的細胞中。在該菌株中，一些mtDNA拷貝在編碼一種幫助組裝線粒體蛋白質的轉移核糖核酸（tRNA）的基因中產生了突變。和正常小鼠相比，突變小鼠體內的這種tRNA較少，儘管它們僅表現出輕微的心臟異常。

Moraes和同事Sandra Bacman及其團隊成員將載有TALENs基因的病毒注射進每隻小鼠右側的腿部肌肉中。作為對照，他們將缺少TALENs基因的病毒注射進左側相同的肌肉中。6個月後，在接受TALENs基因注射的肌肉中，突變線粒體DNA的數量減少了一多半，同時受損DNA和正常DNA的比例降低通常產生症狀的50:50閾值。

Minczuk和博士後Payam Gammage及同事設計了對等的ZFNs並將攜帶它們的病毒注射進小鼠的尾靜脈中。一旦進入血流，這些病毒便會穿行至同樣含有缺陷性mtDNA的心臟中。當科學家在65天後分析這些動物的心臟組織時，他們發現突變線粒體DNA的比例降低了40%左右。

由於輕微心臟異常很難被記錄到，因此研究人員利用分子指標測量療法的成功性。兩個團隊均確定在突變小鼠體內稀缺的tRNA在實施基因療法後激增。Minczuk的團隊還測量了若干表明小鼠體內線粒體表現更好的代謝分子。

研究人員認為，為將該策略應用到人類身上，他們不得不確保針對TALENs和ZFNs的基因以合適的數量到達正確的組織。無論如何，Moraes表示，他和同事正試圖組織一場在患有mtDNA突變的病人身上開展針對其方法的安全性試驗。這最早將在明年開始。Minczuk表示，他的團隊也希望啟動臨床試驗，但目前並沒有時間表。（宗華）

相關論文信息：DOI:10.1126/science.aav5152

《中國科學報》 (2018-10-09 第3版 國際)

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