基因編輯胚胎「治癒」遺傳病?

2020-12-06 南方都市報·奧一網

    廣醫三院醫學團隊全球首次將基因編輯技術運用於人類二倍體胚胎修復遺傳性缺陷基因。

    一個細微的基因點位缺失、重複、錯誤，就可以讓人患上各種各樣的遺傳病。如果在生命最初始階段的胚胎就進行基因編輯，將錯誤的基因片段加以修復，是否意味著可以糾正這些疾病？父母攜帶的遺傳病能夠得以阻斷呢？近日，廣州醫科大學附屬第三醫院生殖醫學中心劉見橋教授研究團隊，通過對蠶豆病、地貧基因兩種遺傳病的研究，在胚胎階段就對明確缺失、錯漏的基因加以修復後，均得到了不含這些疾病遺傳信息的胚胎。

    相關研究成果在國際期刊《分子遺傳學和基因組學》上發表，證實了CRISPR基因編輯技術可以讓科學家對人類的DNA進行定點改造，為通過改造缺陷基因來治療遺傳疾病提供了可能性。據悉，這也是全球首篇關於基因編輯技術在人類二倍體(即一個卵子和一條精子組成的正常胚胎)胚胎中應用的描述。雖然，囿於倫理要求，對人類胚胎的基因編輯治療遺傳病，將不允許實施。但這一實驗的成功，實際上為將來的定製健康的嬰兒提供了技術儲備。

    6000多種遺傳性疾病 源自於單一基因突變

    隨著現代醫學的進步，科學家們發現，人類的許多疾病都源自於微觀如基因層面的一小段變化。原本規律排列的基因組序列，中間有一段缺失、重複、錯誤，患者本人和其後代就會表現出一種病態。

    通過長期的觀察、積累，目前現代醫學發現一共有6000多種遺傳性疾病，源自於單一基因的突變。比如廣東地區高發的蠶豆病(G6PD缺乏症)和地中海貧血。為了治療這些基因突變引發的遺傳病，醫學界想了許多的辦法，但無論是藥物治療還是配方食物治療，基本都是治標不治本。而針對某些疾病，比如地貧，更為徹底的治療方式則需要進行幹細胞移植，重建患者的造血系統。

    但如果能夠在患者的生命處於最初始的胚胎階段，就對其特定的致病基因進行改造，這是不是可以一勞永逸？在沒有基因編輯技術之前，這類想法顯得天方夜譚，有了成熟的基因編輯技術，並且編輯的效率大大提升了，類似的基因改造計劃成為了可能。劉見橋教授團隊，這次進行的研究，是在二倍體胚胎上進行基因編輯。他們驗證的是該基因編輯技術能否在健康、正常(相對於三倍體而言，能夠孕育出生命)的胚胎上，也能屏蔽掉某些疾病。

    獲得20枚二倍體胚胎6枚為患病或基因攜帶胚胎

    劉見橋團隊在對致病基因進行修復時，先採用的也是異常的三倍體胚胎。結果顯示修復率很低，只有10%-20%的機率能夠修復G6PD患者和重性β地貧患者的致病基因。「類似的修復成功率，距離臨床應用是非常遙遠的。10個胚胎接受改造，成功一兩個，效率過於低下。」劉見橋表示。

    那麼，二倍體胚胎也一樣嗎？隨後，團隊嘗試將其應用於二倍體胚胎。研究所使用的是廣醫三院生殖醫學中心患者捐贈的未成熟卵子，科研人員先將這些未成熟卵子在體外誘導成熟，然後與確診攜帶有遺傳致病基因的捐贈精子進行體外配對，從而獲得了20枚二倍體胚胎。根據遺傳學規律，這些胚胎中，將有一半的機率，攜帶這些遺傳病基因。

    事實上，也大致如此。來源於G6PD缺乏症患者的精子，在與卵子結合後，一共形成了10個胚胎。結果是8枚胚胎完全正常，兩枚攜帶了致病突變基因。而來源於重性β地貧基因攜帶者捐獻的精子，同樣與10枚卵子細胞進行了結合，形成了10個胚胎。其中6個胚胎為健康胚胎，4個則明確為攜帶致病基因的胚胎。這些已經明確的患病或基因攜帶胚胎，就成了劉見橋團隊下一步開展基因編輯試驗的對象。

    將突變基因剪掉後 有一枚細胞實現全部修復

    有了更加明確的試驗對象，團隊成員開始對那些明確攜帶突變基因的胚胎加以編輯。比如G 6PD缺乏症，捐精者是G6PD酶基因G 1376T突變攜帶者，G1376T這基因的突變是導致蠶豆病的常見原因。CRISPR/Cas9相當於基因剪刀手，它能精確地將突變的基因剪掉，然後再與研究人員體外合成的正常的基因片段完美結合。

    兩個胚胎中，一個突變基因得到了徹底修復，另一個則修復得並不徹底，CRISPR只是關閉了部分細胞中的G6PD基因，而不是修復它。對G 6PD的基因修復率約成功50%。針對重性β地貧胚胎的基因修復，則更加顯得撲朔迷離。之前取得的4枚攜帶突變基因的胚胎，同樣用上了CRISPR這個基因剪刀。結果是其中一枚，被觀察時發生了另一類型的突變，現有的醫學經驗，還沒辦法驗證這一類突變的好壞。「這也是基因編輯過程中較容易出現的一種狀況，編輯後的新突變體」，劉見橋表示，這一個胚胎，肯定被歸結到了編輯失敗的組別當中。另外的3枚胚胎，也沒有完全成功。其中一枚，檢測時發現部分細胞得到了修復，另兩枚則沒有成功修復。

    6個供基因編輯技術應用的胚胎，樣本量確實是小了點。但實驗結果顯示，有1枚胚胎的全部細胞都被修復了，有2枚胚胎實現部分細胞被修復。這證實了，CRISPR在二倍體胚胎中的效果要比之前在三倍體胚胎中的應用好得多，基因編輯技術依然顯示出強大的阻斷遺傳性疾病垂直傳播的潛力。劉見橋表示，現有的第三代試管嬰兒技術，能夠在胚胎植入前對胚胎進行診斷，選取正常健康的胚胎植入體內，避免遺傳缺陷患兒的出生。「但有些遺傳病是100%遺傳給子代的如顯性遺傳病，類似對胚胎進行的基因編輯技術就是她們生育健康後代最後一根救命稻草」。

    釋疑

    實現臨床應用還有很長一段路要走

    2015年，中山大學黃軍就教授發布了一項研究試著改變人類胚胎中涉及血液紊亂β地中海貧血症的特殊基因，取得了成功。2016年，廣醫三院範勇博士團隊嘗試編輯人類胚胎基因，通過敲除和關閉愛滋病毒在人體致病的通道相關基因，以抵制愛滋病毒感染也取得了成功。兩位科學工作者，當時使用的人類胚胎，均為病態的胚胎，註定無法形成人類健康生命的胚胎。

    首次將CRISPR基因編輯技術應用於人類二倍體胚胎，劉見橋教授的這項研究更真實地說明了該技術對於阻斷人類致病基因子代傳播的潛力。劉見橋認為，「CRISPR/Cas9技術實現臨床應用還有很長一條道路要走。就目前的結果來看，雖然我們的研究發現CRISPR/Cas9對於人類二倍體胚胎的修復效率不低，但該技術還遠遠不能安全地用於胚胎編輯。而且還要對編輯過的胚胎進行各種測試，以保證沒有產生任何錯誤基因，確保後代安全」。

    背景

    美國國家科學院：應允許科學家修改人類胚胎

    自2015、2016年發表的關於CRISPR對人類胚胎進行基因編輯的報導後，各方激烈討論。關於基因編輯技術可能帶來的倫理風險也備受關注，歐美的醫學專家、神學家們覺得這是人類代替了上帝的工作，哪怕這個胚胎的解決註定是死亡。

    技術上的瓶頸可以突破，倫理上的藩籬卻很難在短期內打開。畢竟，這一技術的應用，實際上使得完美人類、完美兒童的夢想成為可能。如果人類能夠認識到所有的基因和其所代表的健康密碼、生命信息之間的關聯。然後用基因剪刀一一加以修飾，那樣修飾過後的後代，是不是還能算完整意義的人類，這會爭論和探討很久。

    2017年2月15日，美國國家科學院出臺一份長達261頁的報告，鄭重提出「應該允許科學家修改人類胚胎，以消除鐮狀細胞性貧血等毀滅性遺傳疾病，但基因編輯技術充分應用於人類，當同步設定適當的限制條件」。可以看到，當前研究者以及公眾現在更加理性地看待此類研究。胚胎編輯技術也逐漸被人們接納。

    出品：南方都市報科學新聞工作室

    主持：陳養凱

    採寫：南都記者 王道斌 通訊員 白恬 曾豔婷

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