從製劑創新與新藥研發關係,看國內投資布局策略

文章來源於：李彤，圖片來自「123rf.com.cn」

製劑在製藥產業鏈上具有承前啟後的作用，不僅能支持新藥研發，也能夠幫助新藥實現最終的產業化。

當前製藥領域中的製劑創新，多為追求專利保護和臨床優勢的2類或3類新藥開發。製劑創新是一個循序漸進的過程，但就目前國內醫藥產業而言，基本還是停留在前景好與現狀差的矛盾層面，而這也正好映射了製劑創新領域所潛伏著的投資機會。

本文將主要對該領域進行市場現狀上的初步分析，以此淺析其投資價值。

一、開展製劑創新的需求性

製劑創新需求的產生主要源於全球藥物市場的發展趨勢。首先，目前仿製藥的門檻越來越高，專利的集中到期加劇了仿製藥廠商的競爭。新藥專利免受挑戰的時間也越來越短，從1995年的平均15.3年已縮短至2016年的5年，反映了仿製藥廠商追逐專利到期窗口的頻率在大幅升高。

其次，新藥的開發周期、成本和風險近年也都在逐漸上升，這與新藥的平均銷售額逐年下降對比明顯，新藥平均銷售額2000年至2004年為51億美元，2005年至2009年為29億美元，截止2016年已降至25億美元左右。另外，2016年底的《「十三五」國家戰略新興產業發展規劃》也開始倡導大力發展高端製劑，國家政策開始為製劑創新營造環境。

最後，從差異競爭的角度來看，製劑創新也是企業開發獨家藥物品種的一條途徑，該途徑有利於其在競爭較小的領域取得優勢。

二、製劑創新的訴求

製劑創新相對傳統劑型是要以具有臨床優勢為首要目的，因此改善用藥依從性、提高藥物療效、降低毒副反應、填補用藥空缺以及防止藥物濫用便是製劑創新的主要訴求，也是判斷企業製劑創新能力的重要標準。

例如，我國目前有很大的中藥西化後的單體資源，該領域的製劑改進空間很大，市場前景較好，完全符合製劑的創新訴求。從全球市場來看，以藥物遞送系統（DDS）優化為目標的創新型製劑藥物（主要指505（b）（2）下的製劑改良型產品），2015年市場規模就已達到1788億美元，約佔全球藥品市場的17%，與仿製藥的規模相當。而製劑創新的訴求還將繼續充斥到具有臨床使用缺陷的藥物領域中，其將會更加清晰地反映到製劑改良型產品的規模增長上。

三、製劑創新領域投資需關注的領域

從2005年以來的統計數據來看，國外批准上市的藥物新製劑主要出現四大方向：

製備技術創新（如利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣、加熱元素促進局麻藥透皮吸收、抗體片段結合提高靶向給藥的選擇性等）；

給藥途徑創新（如胰島素口腔噴霧與粉末吸入、沙替菲克口腔噴霧、地西泮直腸給藥、氟輕鬆玻璃體內植入給藥等）；

減少口服給藥服用次數創新（如口服片劑一月1次）；

包裝創新（如糠酸莫米松粉霧劑採用獲杜邦創新包裝獎的容器和白蛋白輸液採用塑袋灌裝）。

對製劑創新的用途進行細分，則可分為：注射劑改良，給藥途徑改良、難溶藥增溶、多肽製劑改良、防藥物濫用和兒科專用製劑。以下將根據該分類下的各個領域來逐一介紹。

1、注射劑改良

藥物遞送系統：注射微球、注射脂質體、注射乳劑、注射混懸液（納米粒、凝膠）。

特徵：技術壁壘高，輔料與設備配套要求高。

主要技術：Nanocrystal技術（Elan公司的納米晶體技術）、DepoFoam技術（Skyepharma公司的脂質體技術）。

（點擊圖片可放大觀看，下同）

具有成長潛力的注射劑改良企業應解決的問題：突破有限注射量下的藥物效價問題，注射緩控釋製劑通常為肌肉/皮下注射給藥，該給藥途徑限制了注射量（2mL），只有解決了有限注射量下的效價問題才有望入圍候選改良注射劑。

解決藥物、輔料和工藝的兼容問題，對於非腸胃道給藥的製劑，藥物、輔料的理化性質與製劑的工藝水平將會相互制約，平衡好該問題，是開發改良製劑的基礎。確保輔料開發能力，製劑改良基本就是圍繞輔料的優化展開，若輔料過於單一或不具技術領先性，則會限制自身的產品開發。

2、給藥途徑改良

藥物遞送系統：呼吸道給藥（乾粉吸入劑、吸入溶液、噴霧劑、氣霧劑）、透皮給藥、植入劑、口腔膜。

特徵：避免首過效應，用藥依從性好並具有緩釋作用。

3、難溶藥增溶

藥物遞送系統：固體分散體、納米晶、包含物、軟膠囊、微乳、脂質體、納米粒。

主要技術：Nanocrystal技術（Elan公司的納米晶體技術）、IDD-P技術（Skepharma公司的納米晶體技術）。

全球上市藥物有約30%為難溶藥物，在研藥物難溶比例達70%，藥物溶解度問題是藥劑優化的關注重點。

4、多肽製劑改良

大部分多肽藥物由於具有活性高的特點，因此需要注射給藥，而多肽製劑改良就是以提高患者依從性為主要目標。目前以國外的Oralmed、米斯菲爾（Emisphere）等為代表的藥企，已開發出多種多肽載藥技術，可實現多肽注射劑長效化與非注射化。

相關改良大多可憑上述製劑創新得以實現，例如在注射製劑長效化上，可以使用注射微球、注射脂質體和化合物設計層面的分子改造實現；非注射化上，可採用上述的給藥途徑改良實現。

5、防藥物濫用

改良對象主要是以阿片類鎮痛藥為主。目前全球鎮痛藥市場規模約為600億美元，其中阿片類受體止痛藥市場規模為120億至140億美元左右，並且得益於各國都在重視鎮痛藥物成癮性管理，防藥物濫用有著較為清晰的市場空間。

在防阿片類止痛藥濫用上，製劑改良的主要策略是：構建物理屏障（增強藥片硬度，減慢代謝速率）、構建化學屏障（減慢藥物提取速率，特殊化學成分防提取）、與拮抗劑形成複方減少快感、製備超大劑量使用下的厭惡感複方、改善藥物遞送系統（採用植入、緩釋注射等給藥途徑）等。

目前防濫用製劑以緩釋片（或膠囊）為主，萌蒂製藥（Mundipharma）的奧施康定銷售額已達整個羥考酮類藥物市場的90%，輝瑞也已於2016年上市了其首個防濫用製劑產品。

國內方面，近年阿片類鎮痛藥市場增長明顯，22個城市樣本醫院的用藥金額從2012年9.98億元增長至2016年的22.66億元。目前，國內傳統的鎮痛藥企業如揚子江藥業（憑藉地佐辛佔據近50%國內鎮痛藥市場份額）和人福藥業（憑藉芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等品種佔據近30%市場份額）還未專門推出具有防濫用效果的新型製劑，但在海外收購上有間接獲取了防濫用專利（人福藥業海外子公司Epic2016年挑戰成功奧施康定的防濫用專利）。

6、兒科專用製劑

由於兒童生理條件特殊無法直接服用成人製劑，因此兒科用藥需要進行專門的製劑改良。我國兒科用藥市場容量上千億，對應的製劑創新空間巨大。國際上主要的專用製劑技術主要有顆粒包衣技術（質子泵抑制劑PPI）、微粒載藥技術和微片技術。

其中顆粒包衣技術主要適用於兒童胃食管反流病（GERD）。目前國外已上市6個兒童PPI顆粒製劑（最早的為1989年獲批的奧美拉唑），國內尚無產品獲批兒科適應症。國外使用微粒載藥技術已推出相關產品的企業有Neos Pharma與輝瑞等，國內尚無成熟產品。微片技術則主要可用於解決兒童吞咽難題，可靈活調整用藥劑量。

四、國內製劑創新現狀和投資布局策略

製劑由於所涉技術廣泛，目前創新製劑領域還未形成清晰的市場格局，國內相關企業主要還是專注於某個特定細分領域，基本沒有出現單個企業跨領域同時研發多產品線的局面。多數開展製劑創新的企業還是選擇採取合作的方式來提升產品技術和擴展市場渠道。

例如，產品開發合作的有：上海安必生與石藥集團、齊魯製藥、藥友製藥、華潤紫竹、青島白洋，廣州玻思韜與青島華仁、步長藥業，以及南通聯亞與步長藥業等；產品生產合作的有：上海安必生與青島百洋、浙江民生，以及廣州玻思韜與浙江民生等；臨床研究合作的有：浙江華海與方達醫藥等；企業整體合作的有：浙江海正與上海宣泰成立合資公司等；業務拓展框架合作（包括新藥研發、FDA申報諮詢、產品銷售、委託生產和共同投資）的有：華海藥業與廈門力品等。綜合參照藥事縱橫整理信息，各主要目標劑型的投資特徵梳理如下：

總結

1、目前國內還未出現具有體量優勢的專注於製劑創新的企業，相關上市產品基本還是由傳統製劑企業所開發，並主要還是以回報效益不甚突出的口服緩控釋製劑為主；

2、未來市場機會預測首先還是在注射劑改良與給藥途徑改良領域：前者的領先企業將主要還是規模型製劑企業，如江蘇恆瑞、綠葉製藥、華潤雙鶴等；後者已有部分專注於吸入劑與口腔膜劑的企業進行臨床申報，規模型製劑企業優勢相對並不明顯，而透皮製劑領域與注射劑改良領域格局較為類似；

3、製劑創新技術壁壘不單是藥物設計層面，還包括各階段配套設備的同步開發門檻，因此需重點關注企業各項工藝的完整性與兼容靈活性。

本文經授權發布，版權歸原作者所有；內容為作者獨立觀點，不代表億歐立場。如需轉載請聯繫原作者。