乙醯化調節FOXP3複合體裝配：去乙醯化抑制劑Nico和TSA處理的HA-FOXP3+ Jurkat T 細胞核抽提物中FOXP3蛋白複合體總分子量變小。
6月14日，國際學術期刊《細胞》子刊Cell Reports在線發表了由中科院上海生命科學研究院生化與細胞所、中科院上海巴斯德研究所與美國賓夕法尼亞大學醫學院研究人員合作完成的研究論文Structural and Biological Features of FOXP3 Dimerization Relevant to Regulatory T Cell Function。該研究發現賴氨酸乙醯化調節了FOXP3蛋白複合體組裝，並解析出亮氨酸結構域二聚體結構，揭示了FOXP3蛋白相關生理功能的分子基礎，對進一步深入理解正常及病理環境下FOXP3複合體組裝具有重要指導性意義。
FOXP3是決定調節性T細胞(Treg)分化及功能的關鍵性轉錄調控蛋白，主要表達於天然調節性T細胞(nTreg)及誘導性調節性T細胞 (iTreg) 中。FOXP3基因轉錄及蛋白表達是功能性FOXP3+Treg發育和分化過程中所必需的步驟，進一步深入理解炎症條件下FOXP3蛋白組裝的正負調節將為免疫相關疾病治療如感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、器官移植等提供新的藥物靶點及臨床幹預手段。
過去數年中，該團隊研究發現FOXP3+Treg細胞生理功能依賴於FOXP3蛋白翻譯後修飾及轉錄大分子複合體組裝（Li et al Immunol Rev 2006； Li et al PNAS 2007； Li et al Curr Opin Immunol. 2007； Li et al Int Immunol. 2007； Li et al Cell Cycle 2007； Samanta and Li et al PNAS 2008； Li et al Immunology 2008； Zhou et al Immunol Res. 2008； Zhou et al Int Immunopharmacol. 2009； Xiao et al Curr Opin Immunol. 2010； Chen et al Int Immunopharmacol.2011； Gao et al Genes Immun. 2012），該系統性工作最近已被其他不同研究小組所重複證實（Bettini et al Immunity 2012； Darce et al Immunity 2012），逐漸為本領域所熟知並廣泛引用。
在此基礎上，生化與細胞所宋曉敏通過生化分析發現，FOXP3蛋白可通過其亮氨酸結構域介導形成同源二聚體，並以二聚體為基本單位再形成多聚體。上海巴斯德所李斌研究組博士研究生高雅懿、李志遠等發現，去乙醯化酶抑制劑TSA與Nico聯合處理導致高分子量FOXP3大分子複合體解聚。生化與細胞所周兆才研究組通過蛋白晶體結構解析發現，人類X-連鎖自身免疫性疾病（IPEX）相關的K250及K252位點突變會直接影響FOXP3蛋白寡聚化。賓夕法尼亞大學醫學院Mark I Greene實驗室肖琰、王強等通過基於結構的點突變分析發現，FOXP3多聚體形成對Treg功能至關重要，並發現TGF-b刺激可以導致FOXP3蛋白非K250及非K252位點乙醯化。
本研究首次揭示了FOXP3轉錄複合體組裝受蛋白翻譯後修飾如乙醯化修飾的調節，對進一步深入理解病理條件下FOXP3複合體組裝異常具有重要意義。
該研究獲得了首屆國家自然科學基金委員會與美國國立衛生研究院生物醫學合作試點項目和國家973項目等經費支持。（生物谷Bioon.com）
Structural and Biological Features of FOXP3 Dimerization Relevant to Regulatory T Cell Function
Xiaomin Song, Bin Li, Yan Xiao, Chunxia Chen, Qiang Wang, Yujie Liu, Alan Berezov, Chen Xu, Yayi Gao, Zhiyuan Li, Shiaw-Lin Wu, Zheng Cai, Hongtao Zhang, Barry L. Karger, Wayne W. Hancock, Andrew D. Wells, Zhaocai Zhou, Mark I. Greene
FOXP3 is a key transcription factor for regulatory T cell function. We report the crystal structure of the FOXP3 coiled-coil domain, through which a loose or transient dimeric association is formed and modulated, accounting for the activity variations introduced by disease-causing mutations or posttranslational modifications. Structure-guided mutagenesis revealed that FOXP3 coiled-coil-mediated homodimerization is essential for Treg function in vitro and in vivo. In particular, we identified human FOXP3 K250 and K252 as key residues for the conformational change and stability of the FOXP3 dimer, which can be regulated by protein posttranslational modifications such as reversible lysine acetylation. These studies provide structural and mechanistic explanations for certain disease-causing mutations in the coiled-coil domain of FOXP3 that are commonly found in IPEX syndrome. Overall, the regulatory machinery involving homooligomerization, acetylation, and heteroassociation has been dissected, defining atomic insights into the biological and pathological characteristics of the FOXP3 complex.