上海巴斯德所等發現新的種屬特異性C肝病毒宿主因子

2021-01-11 瀟湘晨報

中國科學院上海巴斯德研究所研究員鍾勁課題組與北京大學教授魏文勝課題組合作，在Science Advances上，發表題為TRIM26 is a critical host factor for HCV replication and contributes to host tropism的研究論文。

C肝病毒（HCV）是一種RNA病毒，屬於黃病毒科的C肝病毒屬。近年來開發的直接抗病毒藥物（DAA）提高了C肝的治療效率，但由於缺乏疫苗，HCV的徹底清除仍具有挑戰性。HCV動物感染模型對C肝疫苗研發具有重要意義，HCV只感染人和黑猩猩，由於倫理等問題，現已禁止使用黑猩猩作為模型動物；表達HCV受體分子的轉基因小鼠可有限支持HCV感染，但由於缺少其他人源宿主因子，尤其是針對病毒進入細胞之後的關鍵步驟的宿主因子，該轉基因小鼠模型在C肝疫苗效價評價的應用上仍有限。因此，鑑定新的種屬特異性HCV宿主因子對HCV小動物感染模型的建立具有重要意義。

該研究中，研究人員通過全基因組CRISPR/Cas9篩選，首次發現E3泛素化連接酶TRIM26是HCV重要的宿主因子。實驗結果顯示，TRIM26特異性地促進了HCV基因組的複製，而對於同屬黃病毒科的其他病毒（如登革病毒和寨卡病毒）的複製沒有作用。機制研究發現，TRIM26與病毒編碼的RNA依賴性RNA複製酶NS5B相互作用，催化NS5B蛋白的第51位賴氨酸發生K27連接的泛素化修飾，從而增強NS5B與病毒複製複合體中另外一個關鍵蛋白NS5A的結合，最終促進HCV基因組的複製。此外，該研究還比較了不同宿主來源的TRIM26對HCV複製的影響，發現人以及樹鼩來源的TRIM26可支持病毒的複製，但小鼠來源的TRIM26不能支持HCV複製。序列分析發現，與其他種屬相比，鼠源TRIM26存在一段6個胺基酸的插入，刪除掉該胺基酸插入序列的鼠源TRIM26可部分恢復其與病毒NS5B的相互作用及幫助病毒基因組複製的功能。該研究還發現，在小鼠肝細胞中表達人源TRIM26可顯著增強HCV的感染效率。該研究發現了HCV新的宿主因子，進一步解析了HCV複製的分子機制；為HCV小動物感染模型的建立提供了新思路，具有重要意義。

上海巴斯德所與上海科技大學聯培博士研究生梁軼莎、中山大學中山醫學院副教授張桂根、北京大學博士研究生李齊恆為論文的並列第一作者；鍾勁、魏文勝、張桂根為論文的共同通訊作者。清華大學丁強課題組也參與了該研究。研究工作得到中科院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金、中科院「西部之光」等的支持。

TRIM26幫助HCV基因組複製的模式圖

【來源：上海巴斯德研究所】

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