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可逆的催化反應在化學合成中具有廣泛的應用，其中轉移氫氰化反應利用相對無毒的氰化物作為氰基的來源，避免了使用高毒性、易揮發的氫氰酸。然而，這類反應主要生成的是熱力學穩定的產物，即在轉移氫氰化反應中，主要生成的是直鏈型產物。近日，蘇黎世聯邦理工學院的Bill Morandi教授課題組報導了利用動力學控制來高選擇性地產生支鏈型氫氰化產物，這一策略還可用於直鏈型和支鏈型異構體的拆分。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c03184）。
根據之前已經報導的合成直鏈型產物的轉移氫氰化反應和相關研究可知，在合成中採用路易斯酸共催化劑有助於催化過程中碳氰基的氧化加成和還原消除。由此作者推測，如果沒有路易斯酸共催化劑的作用，那麼依靠苄位穩定性效應可以高選擇性地生成支鏈型產物。
作者首先以支鏈型腈1a和4-叔丁基苯乙烯2b為底物來測試，成功檢測到了苯乙烯2a和支鏈型氫氰化產物1b，卻沒有發現直鏈型異構體3a和3b（圖1A）；以3a和2b為底物，沒有檢測到2a和1b（圖1B）；以1a和降冰片烯為底物，同樣沒有檢測到在降冰片烯上發生氫氰化的產物（圖1C）。這些數據表明，在沒有路易斯酸共催化劑的情況下，苄位可以發生氧化加成和還原消除，而非苄位不能發生，進而沒有得到直鏈型產物。
圖1：苄位和非苄位底物的轉移氫氰化實驗
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來作者開始尋找合適的供體氰化物。供體應該滿足在沒有路易斯酸共催化劑的情況下能夠提供氰基，並且在形成烯烴之後難以再發生氫氰化作用。作者認為可以直接由廉價原料製備的丙二腈衍生物符合標準。經過篩選，作者發現二級脂肪烴取代的丙二腈可以高選擇性、高產率地得到支鏈型產物；並且通過同位素實驗證實，這類氰化物在實驗條件下不會發生去氫氰化反應（圖2）。
圖2：篩選合適的氰基供體
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
之後，作者考察了該反應的底物適用性。各種電性取代的苯乙烯都具有很好的選擇性和產率。未保護的醇以及對酸敏感的基團也有很好的兼容性，甚至芳雜環乙烯也可以進行該反應（圖 3）。
圖3：底物範圍拓展
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最後，為了驗證該反應的實用性，作者利用該方法實現支鏈型和直鏈型氰化物的拆分。作者以2a為底物，按照之前報導的方法合成氰化產物，支鏈型和直鏈型的比例為19:81。隨後支鏈型氰化物與對甲氧基苯乙烯發生轉移氫氰化，最終留下的直鏈型產物與支鏈型產物比例高達50:1。這一結果表明利用該方法可以得到高區域純度的直鏈型氰化產物（圖4）。
圖4：拆分區域異構體
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總的來說，作者報導了一種轉移氫氰化反應，利用動力學控制來合成熱力學更不穩定的支鏈型氰化物。該反應的關鍵策略是在沒有路易斯酸的存在下，降低苄位的能壘來實現碳氰基的氧化加成和還原消除步驟，這種策略在有機合成中具有很好的應用潛質。
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