Science:首次解析出史上解析度最高的β澱粉樣蛋白纖維結構

2021-01-13 生物谷

圖片來自Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gunnar Schröder。


2017年9月12日/

生物谷

BIOON/---在一項新的研究中,來自德國和荷蘭的研究人員利用冷凍電鏡技術、固態核磁共振光譜技術和X射線衍射技術,解析出有史以來解析度最高的β澱粉樣蛋白纖維(amyloid-beta fibril, Aβ蛋白纖維)結構。人體自身的Aβ蛋白纖維是與阿爾茨海默病相關聯的大腦蛋白沉積物的主要組分。他們解析出的這種原子水平的三維結構揭示出這些有害堆積物生長的之前未知的方面和

遺傳

風險因素的影響。相關研究結果於2017年9月7日在線發表在Science期刊上,論文標題為「Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy」。

這種結構揭示出很多個β澱粉樣蛋白(Aβ)分子如何成層地交錯排列在一起,形成所謂的原纖維(protofilament)。兩個這樣的原纖維彼此纏繞在一起,形成Aβ蛋白纖維。如果幾個這樣的Aβ蛋白纖維纏結在一起,它們就產生在阿爾茨海默病患者的大腦組織中檢測到的特徵性堆積物或者說斑塊。

論文共同通信作者Dieter Willbold教授說,「這是獲得對澱粉樣蛋白結構和相關疾病的基礎理解的裡程碑成就。這種Aβ蛋白纖維結構解答了關於Aβ蛋白纖維生長機制的很多問題,而且鑑定出導致阿爾茨海默病早期發生的一系列家族性突變所發揮的作用。」

這種結構的解析度為4埃(即0.4

納米

),與原子半徑和原子鍵長度屬於同一個數量級。與之前的研究不同的是,這種結構首次展示出Aβ蛋白的精確位置和相互作用。因此,這些纏結在一起的原纖維中的Aβ蛋白分子並未不是處於相同的水平,而是像拉鏈那樣,相隔半個間隔交錯排列。再者,這種結構首次揭示出很多個Aβ蛋白分子中的所有42個胺基酸殘基的位置和構象。

這種詳細的結構為理解多種增加患上阿爾茨海默病風險的基因修飾的結構影響奠定基礎。這些基因修飾通過在特定的位點上改變這種蛋白的藍圖,從而使得Aβ蛋白纖維穩定化。這也解釋了為何在自然中,小鼠不會患上阿爾茨海默病,以及一小部分冰島人群為何似乎更加容易或更加不容易患上這種疾病。他們的Aβ蛋白變異體分別相差三個或一個胺基酸殘基,明顯的是,這些殘基在Aβ蛋白纖維的穩定性中發揮著重要的作用。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:Lothar Gremer, Daniel Schölzel, Carla Schenk et al. Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy. Science, Published online:07 Sep 2017, doi:10.1126/science.aao2825

相關焦點

  • 多篇文章聚焦澱粉樣蛋白研究新進展!
    在一項新的研究中,來自美國斯託瓦斯醫學研究所、華盛頓大學和堪薩斯大學醫學中心的研究人員首次描述了一種內源性的功能性神經元澱粉樣蛋白在原子解析度下的結構。這種澱粉樣蛋白由Orb2蛋白自聚集而成。這些研究結果可能產生一些非常有趣的影響,相關研究結果近期發表在Science期刊上。
  • β澱粉樣蛋白原纖維結構揭開
    科技日報北京10月29日電 (記者張夢然)德國科學家團隊開展的一項神經科學研究,首次報告了從阿爾茨海默病和腦澱粉樣血管病患者腦組織中分離的β澱粉樣蛋白原纖維的結構。這一成果為理解阿爾茨海默病的結構基礎提供了新認識,亦有助於相關藥物開發。相關研究發表於29日的英國《自然·通訊》雜誌上。  阿爾茨海默病是一種進行性的神經退行性疾病,由於發病機制不明確,人們很難從根本上阻止阿爾茨海默病病程的進展。目前已知阿爾茨海默病的一大特徵,就是β澱粉樣蛋白原纖維在斑塊和血管壁的沉積。
  • 阿爾茨海默病研究:β澱粉樣蛋白原纖維結構揭開—新聞—科學網
    科技日報北京10月29日電 (記者張夢然)德國科學家團隊開展的一項神經科學研究,首次報告了從阿爾茨海默病和腦澱粉樣血管病患者腦組織中分離的β澱粉樣蛋白原纖維的結構
  • 研究揭示導致阿爾茨海默症發展的β-澱粉樣蛋白聚合體結構
    賓漢頓大學(Binghamton University)和科羅拉多丹佛大學(University of Colorado Denver)的研究人員組成的一個研究小組,首次繪製了一種導致阿爾茨海默症加速發展的侵略性蛋白質聚合體的分子結構。賓漢頓大學生物物理化學助理教授Wei Qiang說:"大約10%的老年痴呆症病例是由家族突變引起的。
  • PNAS:研究揭示β-澱粉樣蛋白聚集體結構,揭秘阿爾茲海默症發生發展...
    2019年8月16日訊 /生物谷BIOON /——賓漢頓大學(Binghamton University)和科羅拉多丹佛大學(University of Colorado Denver)的研究人員組成的一個研究小組,首次繪製了一種導致阿爾茨海默症加速發展的侵略性蛋白質聚合體的分子結構。
  • 中國科學家解析朊病毒蛋白澱粉樣纖維冷凍電鏡結構
    研究人員首次在原子水平上解析了全長朊病毒蛋白纖維的高解析度冷凍電鏡結構,揭示了細胞型朊蛋白向病理型朊病毒蛋白結構轉變的分子機制,為發展新的基於朊病毒蛋白纖維結構的prion疾病治療藥物奠定了基礎。梁毅介紹,為了闡釋細胞型朊蛋白向病理型朊病毒蛋白轉變的結構基礎,在這項研究中,研究人員製備了高度均一的全長人朊蛋白澱粉樣纖維,並運用冷凍電鏡結合三維重構技術在原子水平上解析了全長朊病毒蛋白纖維的高解析度結構(2.70 ?),發現朊蛋白纖維由兩股原纖維以左手螺旋的方式纏繞而成,纖維寬度為25 nm,纖維核心直徑是14 nm,半個螺旋周期為78.5 nm。
  • Nature、Science和Cell三大期刊低溫電鏡解析蛋白結構重大研究
    用低溫電子顯微鏡解析TRPV1項目,一開始進展緩慢。但2013年底,技術進步使得這一項目有了重大突破,他們獲得了解析度為0.34納米的TRPV1蛋白的結構。該成果的發表對於領域來說,無異於驚雷。因為這證實了低溫電子顯微鏡能夠解析小的、重要的分子。儘管低溫電子顯微鏡發展迅速,很多研究者認為,它仍有巨大提升空間。他們希望能製造出更靈敏的電子探測器,以及更好地製備蛋白樣本的方法。
  • 低溫電鏡解析蛋白結構十大進展
    用低溫電子顯微鏡解析TRPV1項目,一開始進展緩慢。但2013年底,技術進步使得這一項目有了重大突破,他們獲得了解析度為0.34納米的TRPV1蛋白的結構。該成果的發表對於領域來說,無異於驚雷。因為這證實了低溫電子顯微鏡能夠解析小的、重要的分子。  儘管低溫電子顯微鏡發展迅速,很多研究者認為,它仍有巨大提升空間。他們希望能製造出更靈敏的電子探測器,以及更好地製備蛋白樣本的方法。
  • Science:科學家揭示β-澱粉樣蛋白如何導致老年痴呆症
    2013年9月21日訊 /生物谷BIOON/--近日,史丹福大學醫學院的科學家已經展示了一種蛋白質片段β-澱粉樣蛋白如何在形成斑塊前就開始破壞突觸,導致神經細胞死亡。阿爾茨海默氏症影響大約500萬美國人,疾病主要特點是突觸接觸的「虧損」以及腦功能惡化,尤其是記憶功能,神經細胞通過突觸將信號傳遞到另一個神經細胞。
  • 梁毅團隊等首次解析朊病毒蛋白纖維高解析度結構
    首次在原子水平上解析了全長朊病毒蛋白纖維的高解析度冷凍電鏡結構(2.70 )。人類朊病毒病是一種無法治癒的、致命的神經退行性疾病,通常表現為快速展行性痴呆。解析全長朊病毒蛋白纖維朊病毒病的主要病理特徵為PrP由細胞型朊蛋白(PrPC)轉變為病理型朊病毒蛋白(PrPSc),PrPSc和PrP的澱粉樣纖維可以作為模板誘導PrPC發生構象轉變。
  • β-澱粉樣蛋白在阿爾茲海默症中的新功能
    β-澱粉樣蛋白在阿爾茲海默症中的新功能 作者:小柯機器人 發布時間:2019/8/9 12:58:24 德國慕尼黑工業大學Arthur Konnerth研究團隊取得一項新進展。
  • 老年痴呆的治療不要老抓著「β-澱粉樣蛋白」不放
    澱粉樣蛋白為靶點的治療阿爾茨海默病的臨床試驗接二連三失敗,β-澱粉樣蛋白本來是來「救火」的,卻被當成了「放火」的被抓起來,也許是時候換個思路來思考了?老年痴呆發病的β-澱粉樣蛋白假說老年痴呆的病理學表現主要包括:神經細胞外β-澱粉樣蛋白聚集形成的斑塊,稱為老年斑;神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結
  • Science:反常!一種澱粉樣蛋白非但不致病,而且還有助於儲存記憶
    2020年3月20日訊/生物谷BIOON/---人們已知一種稱為胞質聚腺苷酸化元件結合蛋白(CPEB)的mRNA結合蛋白與長期記憶存儲相關聯。Orb2是CPEB蛋白的果蠅版本。在一項新的研究中,來自美國斯託瓦斯醫學研究所、華盛頓大學和堪薩斯大學醫學中心的研究人員首次描述了一種內源性的功能性神經元澱粉樣蛋白在原子解析度下的結構。
  • Nat Commun:體外合成的Aβ蛋白在結構上不同於阿爾茨海默病患者腦...
    這些源自試管的Aβ聚集物通常富含β-摺疊層。Aβ原纖維具有交叉β結構和對剛果紅的親和力,類似於從患者組織中純化的澱澱粉樣蛋白原纖維。體外形成的Aβ原纖維具有高度多態性,並且在由不同的Aβ肽變體形成的或在不同的原纖維形成條件下形成的不同原纖維形態中發現了一系列不同的肽構象。然而,到目前為止,尚不清楚這些結構中的哪些或這些結構中的任何一種是否正確反映了大腦內部的Aβ肽致病性結構。
  • 楊俊等膜蛋白的結構研究或進展
    該研究組應用魔角旋轉固體NMR技術揭示了磷脂膜對膜蛋白的結構以及澱粉樣蛋白聚集機制的影響。固體NMR是一種強有力的結構分析手段,它能夠提供原子分辨的蛋白質分子的三維結構和分子間相互作用的位點,以及大時間尺度的動態過程等極為豐富的信息,在結構生物學和分子生物學領域發揮著不可替代的作用。固體NMR不受樣品狀態和分子量上限的制約,是研究膜蛋白和澱粉樣蛋白質纖維的重要工具。
  • β澱粉樣蛋白與心血管疾病有關!簡單血液檢查就可提示心臟病死亡...
    β澱粉樣蛋白與心血管疾病有關!簡單血液檢查就可提示心臟病死亡風險?據外媒報導,昨天(2月24日),《美國心臟病學會雜誌》發表了一篇新研究論文,認為β澱粉樣蛋白在血管僵硬,動脈增厚,心力衰竭和心臟病發展中起關鍵作用。
  • Adv Mater:通過雜多價大環共組裝識別和清除β-澱粉樣蛋白
    β-澱粉樣蛋白(Aβ)產生和清除的不平衡導致Aβ1-42單體聚集形成纖維和澱粉樣斑塊,是AD發病機制中不可或缺的過程,最終導致病理變化和認知障礙。因此,Aβ已經成為治療AD藥物最重要的靶點。然而,開發一種化合物既能夠識別Aβ,又能抑制Aβ纖維形成、消除澱粉樣斑塊,同時改善認知和緩解AD病理是目前AD藥物開發的重大挑戰。
  • 研究發現β澱粉樣蛋白病理傳播證據
    近日,《自然》在線發表的一篇論文報告稱,曾有某些批次的屍源性人類生長激素(c-hGH)樣本被β澱粉樣蛋白汙染。
  • eLife|Aβ纖維引發的AD小鼠小膠質細胞的蛋白組變化和功能障礙
    令人驚訝的是,蛋白質組的動力學差異與Aβ纖維的存在有關,而不是營養不良的神經軸突,提示原纖維抗體可能觸發AD相關的小膠質細胞表型和觀察到的功能下降。鑑定出的AD小膠質蛋白質組學特徵為新型分子靶標的功能研究和監測AD進展或治療效果的潛在生物標誌物提供了參考。1.
  • 科學網—實現β-澱粉樣蛋白可視化測定
    本報訊 商丘師範學院生物分子識別與傳感重點實驗室周豔麗博士日前在阿爾茨海默氏症早期診斷方面取得新進展,實現了快速、高效β-