圖片來自Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gunnar Schröder。
2017年9月12日/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自德國和荷蘭的研究人員利用冷凍電鏡技術、固態核磁共振光譜技術和X射線衍射技術,解析出有史以來解析度最高的β澱粉樣蛋白纖維(amyloid-beta fibril, Aβ蛋白纖維)結構。人體自身的Aβ蛋白纖維是與阿爾茨海默病相關聯的大腦蛋白沉積物的主要組分。他們解析出的這種原子水平的三維結構揭示出這些有害堆積物生長的之前未知的方面和
遺傳風險因素的影響。相關研究結果於2017年9月7日在線發表在Science期刊上,論文標題為「Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy」。
這種結構揭示出很多個β澱粉樣蛋白(Aβ)分子如何成層地交錯排列在一起,形成所謂的原纖維(protofilament)。兩個這樣的原纖維彼此纏繞在一起,形成Aβ蛋白纖維。如果幾個這樣的Aβ蛋白纖維纏結在一起,它們就產生在阿爾茨海默病患者的大腦組織中檢測到的特徵性堆積物或者說斑塊。
論文共同通信作者Dieter Willbold教授說,「這是獲得對澱粉樣蛋白結構和相關疾病的基礎理解的裡程碑成就。這種Aβ蛋白纖維結構解答了關於Aβ蛋白纖維生長機制的很多問題,而且鑑定出導致阿爾茨海默病早期發生的一系列家族性突變所發揮的作用。」
這種結構的解析度為4埃(即0.4
納米),與原子半徑和原子鍵長度屬於同一個數量級。與之前的研究不同的是,這種結構首次展示出Aβ蛋白的精確位置和相互作用。因此,這些纏結在一起的原纖維中的Aβ蛋白分子並未不是處於相同的水平,而是像拉鏈那樣,相隔半個間隔交錯排列。再者,這種結構首次揭示出很多個Aβ蛋白分子中的所有42個胺基酸殘基的位置和構象。
這種詳細的結構為理解多種增加患上阿爾茨海默病風險的基因修飾的結構影響奠定基礎。這些基因修飾通過在特定的位點上改變這種蛋白的藍圖,從而使得Aβ蛋白纖維穩定化。這也解釋了為何在自然中,小鼠不會患上阿爾茨海默病,以及一小部分冰島人群為何似乎更加容易或更加不容易患上這種疾病。他們的Aβ蛋白變異體分別相差三個或一個胺基酸殘基,明顯的是,這些殘基在Aβ蛋白纖維的穩定性中發揮著重要的作用。(生物谷 Bioon.com)
參考資料:Lothar Gremer, Daniel Schölzel, Carla Schenk et al. Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy. Science, Published online:07 Sep 2017, doi:10.1126/science.aao2825