關於CART治療後復發的一些思考

2020-12-05 騰訊網

　　CAR-T是生物技術進步給腫瘤患者帶來的福音之一，在短時間內，CAR-T療法幾乎可以徹底清除腫瘤細胞，這是驚人的也是喜人的，但是很多患者在接受CAR-T治療幾個月或更長時間後，復發的情況很常見，早在2015年ASH上諾華公布CTL019在59例ALL上的治療結果，僅有18例患者在12個月後持續完全緩解，這也說明絕大多數都會復發（復發率69%）。

　　最近Nature Medicine上發表了兩篇文章，講述了兩種CD19-CART的復發機制，其中一項研究是可以預期的，一項研究是很讓人意外的。Ruella在CD19-CART治療B-ALL時發現了一個異常的案例，一名20歲的B-ALL患者，接受CTL019灌注，CART細胞在體內成功的擴增，殺傷腫瘤後逐漸減少，並且維持在較低的密度水平，在28天後達到完全緩解，這個和期望的也一樣，但是在252天後，在他的體內觀察到CAR19陽性細胞發生了第二次的擴增，而CAR19的表達來自於B淋巴瘤細胞，261天病情復發，之後接受CD22-CART治療，但最後還是不幸死亡了。

　　為了探尋這個病人復發和死亡的原因，Ruella分析了復發時CAR19陽性的淋巴瘤細胞，發現它們來自於一個B淋巴瘤細胞，而這個B淋巴瘤細胞在製備CART細胞時偶然的轉進去了兩個CAR19質粒拷貝。事後分析發現CAR19陽性的淋巴瘤細胞在復發前3個月就可以在骨髓中檢測到，而隨後CAR19淋巴瘤細胞逐漸增加，直到出現臨床復發症狀。

　　在發現病情復發後，Ruella檢測了淋巴瘤細胞表面的CD19，發現這些CAR19陽性細胞是CD19陰性。對於這種情況他們首先檢測了和CD19丟失相關的突變，結果並沒有發現任何的CD19突變或剪接。但此時mRNA和IHC檢測卻顯示CD19有表達，並且可以用抗體檢測到CD19的胞內結構域。也就是說CD19實際上是表達的，只是不能用流式或者CD19胞外抗體檢測到。

　　為了確定CD19確實表達在細胞表面，用CD19胞內結構域特異性抗體進行雷射共聚焦實驗，結果發現CD19確實在細胞膜有表達，並且還和CAR19共定位。因此Ruella假設CAR19和自身的CD19進行了結合，從而使CD19無法被正常的檢測出來，並最終對CD19-CART細胞耐受。這個假設隨即就在B-ALL細胞上通過轉染CAR19來確定，結果顯示轉染CAR19後，細胞表面的CD19的檢測水平急劇下降。自然這樣的細胞對CTL019是抵抗的，而對CD22-CART依然還是敏感的。

　　當然，將CARs轉染到淋巴瘤細胞中，並且因此遮蔽靶點這樣的事件是小概率的，實際上更常見的CART復發情況是丟失了CD19的表達，從而逃避了CD19-CART細胞的識別。Orlando等人在Nature Medicine上發表文章評價了腫瘤在CART壓力下丟失抗原逃避清除的機制。在他們的研究中17例復發的B淋巴瘤患者有12例的淋巴瘤細胞表面是CD19陰性。分析這些病人表達CD19基因的外顯子序列，發現每一個病人至少發生一個移碼突變，而這些突變會導致CD19被截斷，不能嵌入在細胞膜表面，最終喪失了CD19的功能。

　　對於Orlando分析的案例中，他們認為並不是由於外顯子跳躍，選擇性剪接等造成，而是雜合性丟失造成的。此外，他們指出這些突變直到復發，再此之前是很難檢測的到，哪怕是在復發前1個月的時間，這也表明當CD19發生缺失突變後很快就會讓病情復發。當然這個研究也有一定的不足，比如樣本量，檢測精度等。

　　但無論是CD19被遮蔽了還是CD19丟失了，都讓腫瘤獲得了逃避CD19-CART殺傷的能力，這對於經CART治療的患者來說是一個巨大的挑戰，顯然這也是巨大的機遇。儘管有人呼籲親和力這樣的「壓力」可能對這種情況有一定的影響，但更多的人還是選擇第二個靶點，比如CD22，製備雙靶點CART來降低腫瘤逃逸，就和自然選擇一樣，如果後續再復發是使用三靶點嗎？因此了解CART治療後復發的機制很重要，這樣的研究也會越來越多，這才剛開始。

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