帕金森病是最常見的中樞神經系統變性疾病之一，其發生發展機制至今尚未完全明確。α-syn 作為帕金森病理變化中重要的致病蛋白，其朊蛋白樣播散特徵提示要重視 α-syn 「種子」的細胞間傳遞。
小膠質細胞作為中樞最重要的免疫反應細胞，除炎症反應外，小膠質細胞具有強大的吞噬功能和外泌體釋放能力。但是小膠質細胞的外泌體在α-syn細胞間傳遞及其在帕金森病變中的作用仍不清楚。
近日，復旦大學附屬華山醫院董強、崔梅團隊在神經科學領域頂級期刊Brain雜誌（IF=11.814）發表了題為：Microglial exosomes facilitate α-synuclein transmission in Parkinson's disease 的研究論文。
這項研究首次系統描述了小膠質細胞外泌體在介導α- syn細胞間播散中的作用以及炎症反應與外泌體介導的α-syn擴散之間的協同作用，表明含α-syn的小膠質細胞外泌體可引起帕金森病的典型病變，提示未來研究中要更加重視小膠質細胞的作用，以及外泌體作為潛在幹預途徑的可能。
研究亮點：
1.小膠質細胞外泌體可介導α-syn在體外及腦內多腦區的播散，並且炎症因子可促進外泌體引起的α-syn病變，提示小膠質細胞外泌體作為潛在的帕金森病幹預靶點。
2.首次證實激活的小膠質細胞內高表達PELI-1介導LAMP-2 通過泛素蛋白酶體系統的代謝， PELI-1與 LAMP-2 的相互作用可影響小膠質細胞內自噬通路，進而影響小膠質細胞外泌體生成。
3. 首次證實PELI-1是調控小膠質細胞外泌體生成及外泌體內裝配α-syn的調節靶點，通過siRNA幹擾降低PELI-1的表達水平，可以起到減輕外泌體介導的α-syn播散的作用。
4.首次分離腦脊液中小膠質細胞/巨噬細胞來源的外泌體，並且證明這些外泌體內含有α-syn單體及寡聚體，並可引起神經元內源性α-syn 的異常聚集。
使用PFF（α-syn pre-formed fiber） 幹預後小膠質釋放的外泌體以及腦脊液中純化的小膠質/巨噬細胞來源外泌體（CD11b+）內含有α-syn寡聚體。將這些含有α-syn 外泌體幹預健康神經元，可誘導神經元內源性α-syn聚集為TX-100不可溶的大分子量α- syn，並產生病理性磷酸化的α-syn聚集。炎症因子與外泌體同時幹預，可促進這一病理 過程。
將含α-syn的外泌體立體定向注射至小鼠腦紋狀體，可在腦內多腦區檢測到磷酸化α-syn聚集隨時間延長而加重；180 天后小鼠注射同側出現黑質紋狀體系統病變以及步態異常，說明小膠質細胞外泌體具有引起帕金森病變的能力。
此外，這項研究描述了小膠質細胞外泌體介導α- syn病變的機制。PFF 幹預後小膠質細胞內高表達泛素連接酶 PELI-1，介導溶酶體蛋白 LAMP-2 通過泛素蛋白酶體系統代謝， 導致溶酶體功能異常；溶酶體功能障礙，導致自噬小體與多囊泡體向溶酶體轉歸代謝減少，從而自噬小體與多囊泡體融合增加，走向外泌體途徑，小膠質細胞分泌外泌體增加。
分泌至細胞外的外泌體以及炎症因子，共同作用於神經元，外泌體內的α-syn 寡聚體作為「種子」誘導神經元內源性α-syn產生異常聚集，而炎症因子加劇這一過程。
總而言之，這項研究首次系統描述了小膠質細胞外泌體在介導α- syn細胞間播散中的作用以及炎症反應與外泌體介導的α- syn擴散之間的協同作用，表明含α- syn的小膠質細胞外泌體可引起帕金森病的典型病變，提示未來研究中要更加重視小膠質細胞的作用，以及外泌體作為潛在幹預途徑的可能。
該論文第一作者復旦大學附屬華山醫院國敏、王堅，通訊作者為復旦大學附屬華山醫院崔梅、董強。