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IL-17A不僅是AS炎症的關鍵因子，也是骨重塑的關鍵介質。
病理性新骨形成是強直性脊柱炎的特徵性表現之一，最終可導致患者出現嚴重的脊柱強直和關節畸形。導致功能受損與生活質量的下降，然而其發生機制目前仍未完全明確。對新骨形成通路進行初步探索後，人們發現，炎症、脂肪沉積與新骨形成之間存在著密切而複雜的聯繫。
炎症、脂肪沉積與新骨形成是否存在序貫關係？為何炎症消退後，新骨形成仍會發生？在新骨形成過程中，究竟哪個細胞因子扮演了關鍵性的作用？哪些治療藥物能有效抑制新骨形成，延緩AS結構進展？本文將擷取近年相關研究內容進行匯總，並邀請上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院葉霜教授進行點評，為讀者分享他的精彩觀點。
一個假說：始於炎症，經由修復，終於新骨
關於炎症與新骨形成的關係歷來眾說紛紜，存在一定爭議。基於過往研究結果，有學者提出了一個新骨形成機制的假說：新骨形成始於炎症，經由組織修復，最終發展為新骨形成（圖1）。2017年發表於Current Rheumatology Reports的一篇綜述對此進行了總結[1]。
圖1 新骨形成過程假說
ESTHER研究、INFAST研究數據顯示，AS患者脊柱和骶髂關節處的活動性炎症與新發脂肪化生之間存在密切的相關性[2,3]，即許多AS患者經有效的抗炎治療，骨關節炎症消退數月或數年後，可在炎症的同位置觀察到脂肪化生的徵象。幾項MRI研究證實，在axSpA患者的隨訪過程中，隨時間推移，可從MRI與X線檢查結果中觀察到「炎症→脂肪沉積→新骨形成」的變化。研究顯示，炎症消退後新發的脂肪沉積與新骨形成的相關性強於單純的脂肪沉積或炎症[4]。
圖2 同一病人在同一時期接受腰椎MRI和X光檢查顯示了晚期AS患者脊柱的廣泛病理變化
a.活躍炎症（骨炎）b.脂肪沉積 c.新骨形成（韌帶骨贅）
研究者認為，在正常病程中，AS炎症呈波動性，而新骨形成與炎症可能是兩個相對獨立的過程。如圖3所示，AS患者已經出現脂肪沉積後，即使進行有效的抗炎治療，在炎症消退後，新骨形成可能繼續發生。
圖3 炎症、脂肪沉積與新骨形成的進程
理論先行：誰才是理想治療靶點？
上述研究結果，可啟發我們對AS的治療進行更深入的思考：僅靠單純的抗炎治療，難以實現抑制新骨形成，延緩影像學進展的治療目標。TNF-α、IL-23、IL-17等多種細胞因子均參與了AS疾病的發生發展，但研究表明，並非所有針對單一細胞因子的靶向治療都能直接抑制AS新骨形成。
隨著相關研究的深入開展，人們已經認識到，IL-17A可誘發炎症、基質破壞、血管活化及骨質侵蝕、新骨形成等一系列病理反應，在AS疾病的多個環節中扮演了重要的角色，可作為AS治療的關鍵性靶點[5,6]。
來自動物模型和體外研究的一些研究數據顯示，IL-17A可通過促進骨髓間充質幹細胞向成骨細胞分化，激活與成骨相關的JAK2/STAT3信號通路，從而促進新骨形成（圖4）[5]。動物研究表明，HLA-B27轉基因大鼠接受IL-17A抑制劑治療，不僅有效降低中軸與外周關節的炎症水平，還能減少包括新骨形成在內的結構損傷。結果顯示，相對於對照組，接受IL-17A抑制劑治療的動物模型中，新骨形成病灶與低密度骨均顯著較少，證實IL-17A抑制劑可有效抑制新骨形成[7]。
圖4 IL-17A促進間充質細胞向成骨細胞分化
相對的，目前尚無證據表明TNF-α與成骨細胞具有直接相關性。
數據說話：IL-17A靶向治療可減少新骨形成
由於患者的疾病認知與健康意識不足，風溼科醫療資源相對緊缺，我國AS患者普遍就診較晚，就診時往往病情較重，多數患者已出現脂肪沉積或新生骨贅[8,9]。研究表明，對於這部分患者，靶向針對IL-17的治療仍能有效延緩AS影像學進展，減少新骨形成。
一項觀察研究結果表明，已出現脂肪沉積的AS患者接受IL-17A抑制劑藥物——司庫奇尤單抗治療94周後，30%基線存在脂肪沉積的椎體邊緣脂肪沉積消失（圖5）[10]。這提示，IL-17抑制劑藥物可一定程度逆轉AS患者脂肪沉積現象。另一方面，TNF抑制劑研究中報告的脂肪沉積消失比率較低（<6%）[11]。
圖5 司庫奇尤單抗可一定程度逆轉AS患者脂肪沉積
多項過往試驗顯示，儘管TNF抑制劑能減輕AS患者的症狀與體徵，改善其軀體功能，但並不能延緩疾病的影像學進展[12,13]。對於已確診2年~4年、接受TNF抑制劑治療的AS患者，使用mSASSS評分對其脊柱放射學進展進行評估，評分變化與前TNF抑制劑時代（即TNF抑制劑尚未應用於AS治療的時代）的觀察結果無顯著差異[12,14]。
而臨床研究數據表明，即使患者已出現骨贅，靶向抑制IL-17A仍能有效減少新骨形成，保護關節結構。MEASURE 1研究顯示，患者接受司庫奇尤單抗104周時，在基線無骨贅的患者中，97％患者未產生新生骨贅，基線伴韌帶骨贅的患者中，73%未產生新的韌帶骨贅（圖6）[15]。治療208周時，將近80%患者較基線時未出現放射學損傷（mSASSS評分自基線的變化值＜2），脊柱損傷在4年內未出現惡化（圖7）[16]。
圖6. Measure1研究顯示：司庫奇尤單抗有效減少AS患者新骨贅形成
圖7. Measure1研究顯示：近80%AS患者在接受司庫奇尤單抗治療的4年內脊柱損傷未出現惡化
總 結
已有越來越多的證據表明，axSpA的新骨形成始於軟骨下骨髓炎症，經由肉芽修復組織的過程，最終形成新生骨贅[1]。在疾病的極早期進行有效抗炎治療或能減少新骨形成，但由於我國AS患者普遍就診晚，對於已出現脂肪沉積的AS患者來說，單一的抗炎治療對於延緩新骨形成、減少結構損傷的作用有限。IL-17A不僅是AS炎症的關鍵因子，也是骨重塑的關鍵介質[17]。靶向抑制IL-17A，不僅能有效控制炎症，緩解疾病症狀，還能抑制新骨形成，延緩影像學進展，減少結構損傷。
葉霜 教授
在過去的20年間，風溼學科進入「靶向」治療時代。隨著日益豐富的、不同機制的治療藥物的不斷問世，風溼病患者的預後也逐步得到了全面的改觀。新作用機制的靶向藥物的應用，又反過來加深了臨床醫生對這類複雜疾病的理解。
針對IL-17的單抗藥物，繼在銀屑病領域取得令人矚目的突破後，又獲得了治療AS的適應症。其所引發的對AS附著點炎症和新骨生成機制的思考和實踐，值得臨床關注。「困而知之，勉而行之」，我們期待在臨床中合理藉助各種工具，實現知行合一，最終更好的為患者解決難題。
專家簡介
葉霜 教授
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院南院風溼科主任
中華風溼病學會委員
中國醫師協會風溼分會委員
中國醫促會風溼免疫分會常委
上海醫學會內科分會委員
上海醫學會風溼分會委員兼秘書
參考文獻：
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[16] Braun J et al. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):859-868.
[17] Lories R, Melones 1B. Nature Medicine 2012-18:1018-19
MCC號CAS20043670有效期2021-04-21，資料過期，視同作廢。
原標題：《炎症、脂肪沉積與新骨形成：一探強直性脊柱炎結構進展的奧秘》
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