從利鈉肽到重組人腦鈉肽,再到ARNI,我們還能做什麼?

從利鈉肽到重組人腦鈉肽，再到ARNI，我們還能做什麼?

2018-10-09 來源：醫脈通

作者：黃磊 寧波市杭州灣醫院心內科

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利鈉肽(主要是B型利鈉肽，BNP)作為一種生物標誌物，在心力衰竭（心衰）的診治方面發揮著重要作用。如果心衰患者體內的BNP水平原本就升高，為什麼還要補充外源重組人BNP或者腦啡肽酶抑制劑呢？它們之間又存在著怎樣的關係呢？

利鈉肽家族

利鈉肽家族主要包括心房利鈉肽（ANP）、BNP、C型利鈉肽（CNP）和D型利鈉肽（DNP）。

圖1  利鈉肽家族結構圖

ANP是首個被發現的利鈉肽。早期實驗發現，當心房舒張時可引發利鈉作用，利用電子顯微鏡可以發現心房中存在分泌型顆粒。Bold及同事將心房細胞提取物注人大鼠後發現了利鈉和血管舒張作用，證明了其重要性，這種分泌顆粒的產物就被命名為ANP，又稱心房鈉尿肽。

1988年發現了BNP，因其首次從豬腦中分離出來，所以也被稱為腦鈉肽。後來發現其由左心室分泌，心室壓力、心室容積和心臟負荷增加是其釋放的主要刺激因素。其他刺激因素包括缺血、內皮素和生長因子TGFB。

圖2  ANP和BNP的主要作用包括利尿、舒張血管、抗增殖、抑制交感系統和腎素-血管緊張素系統活性，而在心衰時兩者處於過度激活狀態

CNP主要存在於中樞神經系統和血管內皮中，CNP的利鈉、利尿作用有限，但是有強力的舒血管作用。

DNP最初是從Green Mamba（一種眼鏡蛇）的毒液中分離出來的，可以強力舒張從機體分離預收縮的嚙齒類動物的動脈和犬的冠狀動脈。

BNP的合成

BNP基因是一種快反應基因，當心肌細胞受到壓力/牽拉刺激後，即心室容積擴張、壓力負荷增加時，首先形成一個含134個胺基酸的B型利鈉肽原前體（pre-proBNP），隨後蛋白酶切掉N端26個胺基酸的信號肽變成含有108個胺基酸的B型利鈉肽原（proBNP），後者在內切酶（弗林蛋白酶）作用下等摩爾地裂解為一個N端含有76個胺基酸的NT-proBNP，和一個環狀結構含有32個胺基酸的BNP。

圖3  BNP合成示意圖

利鈉肽的作用和清除通路

利鈉肽調節心血管穩態主要通過3種膜受體：2種為鳥苷酸環化酶偶聯受體，稱為利鈉肽受體A（NPR-A）和利鈉肽受體B（NPR-B）。利鈉肽受體C（NPR-C）是細胞表面非鳥苷酸環化酶受體。NPR-A選擇性結合ANP、BNP、DNP；NPR-B傾向於結合內皮細胞起源的CNP。

當利鈉肽與NPR-A和NPR-B結合相互作用時可以引起細胞內cGMP的產生，其產生的正性舒張功能推測與促進鈣離子進人肌細胞內相關。CNP通過與NPR-B結合發揮作用，無利鈉、利尿作用，有舒張血管的作用，並起到促進血管生長的作用。

圖4  利鈉肽的作用和清除通路示意圖

利鈉肽通過以下機制從機體循環中清除：①通過受體介導的內吞作用和溶酶體降解途徑：NPR-C廣泛分布於組織和細胞問，高親和力結合ANP、BNP、CNP及其他具有同源結構的多肽，其基本功能是捕獲和降解利鈉肽，即通過受體介導的內化和降解作用；②通過中性內肽酶的降解作用；③可以被腎臟、肌肉、肝臟等高血流器官排洩。

外源腦鈉肽——重組人腦鈉肽大顯身手

當發生心衰時，血漿BNP呈爆發性升高，但是與體內過度激活的神經激素相比，其分泌量表現為絕對或相對不足。重組人腦利鈉肽是由重組DNA合成的新藥，與內源腦利鈉肽具有相同的胺基酸序列、空間結構，具有相同的生物活性，當補充幾倍甚至十幾倍的外源性腦利鈉肽時，能迅速有效治療心力衰竭，改善預後。

2001年8月，美國食品和藥品監督管理局（FDA）批准重組人腦利鈉肽類藥物奈西利肽應用臨床治療急性心力衰竭；2005年10月，我國第一個擁有自主智慧財產權的I類新藥——重組人腦利鈉肽藥物上市。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）利刃出鞘

外源性重組人腦鈉肽用於急性失代償性心衰可改善呼吸困難，降低肺動脈楔壓，但外源性重組人腦鈉肽多為靜脈製劑。為增強內源性BNP作用，ARNI應運而生。

圖5  血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑作用機制示意圖

腦啡肽酶屬於一種中性肽鏈內切酶（NEP），可催化降解包括ANP、BNP、CNP、緩激肽、血管緊張素Ⅰ和Ⅱ、內皮素-1 在內的多種肽類。阻斷NEP則可防止內源性利鈉肽的降解。ARNI具有ARB和NEP抑制的雙重作用，可以同時抑制血管緊張素的不利作用，發揮利鈉肽的有利作用。

2016年ESC急慢性心衰診治指南建議，對於ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑優化治療後仍有症狀的HFrEF非臥床患者，推薦使用ARNI替代ACEI，以進一步降低心力衰竭住院和死亡風險（Ⅰ，B）。

2017年ACC/AHA/HFSA心衰管理指南建議，LVEF≤35%的HFrEF患者可以使用ARNI治療（Ⅰ，B），推薦所有NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級、可以耐受ACEI/ARB治療的慢性症狀性HFrEF患者更換為ARNI（Ⅰ，A）。

我們還能做什麼？

針對心衰時利鈉肽分泌量絕對或相對不足，我們已經有了重組人腦鈉肽和ARNI。那針對利鈉肽系統的藥物就此終止了麼？答案是否定的。

從利鈉肽系統的代謝通路中，我們發現還有許多可以大有作為的地方，比如NPR-A和NPR-B激動類藥物，再比如NPR-C抑制類藥物。特異性利鈉肽受體結合藥是否在研發或已經研發出，作者未曾了解到，不過作者相信，該類藥物終會被研製出來，造福廣大心衰患者。

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