作者：高曉薇，覃罡，李龍豔，張重，葉治，王鍔，中南大學湘雅醫院麻醉科
1.C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide,CNP）的結構、特點及代謝
CNP是1990年首次從實驗動物豬大腦中分離出的一種活性多肽類激素。CNP作為利鈉肽家族（natriuretic peptides,NPs）中的一員，與心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide,ANP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）結構類似，均由長鏈激素原合成而來。人CNP由位於2號染色體的利鈉肽前體蛋白C基因編碼。前體CNP包含126個胺基酸的前肽，前體CNP由胞內轉化酶Furin剪切並分泌產生胞外物質CNP-53，CNP-53在細胞外又可以裂解生成CNP-22。
CNP-53和CNP-22均能與CNP的受體鳥苷酸環化酶B（guanylyl cyclase-B,GC-B）相結合產生生物學效應。不同的是，CNP-53主要存在於組織中，CNP-22主要存在於循環系統中。CNP廣泛存在於各自/旁分泌活躍的器官組織中，如心、腦、血管、肺、骨骼、腎、卵巢、睪丸、子宮等。在循環系統中，CNP主要由內皮細胞分泌，其受體利鈉肽B型受體（natriuretic peptide receptor B,NPR-B）和利鈉肽A型受體（natriuretic peptide receptor A,NPR-A）在幾乎所有的細胞共表達。
最近研究表明心肌成纖維細胞也分泌CNP，並且其受體NPR-B和利鈉肽C型受體（natriuretic peptide receptor C,NPR-C）在心臟中也有表達。CNP代謝主要分兩種途徑，在細胞內降解和在腎中內肽酶水解後經尿液排洩至體外。CNP的產生和清除出現異常均會導致心血管疾病的發生、發展。
2.CNP的受體
目前已知的NPs家族受體有3種：NPR-A、NPR-B和NPR-C。NPs家族主要通過NPR-A和NPR-B發揮其生物學效應。兩受體均含有鳥苷酸環化酶（guanylyl cyclase,GC）功能區結構，被稱為GC-A和GC-B。NPR-C胞外區與兩者同源，但不具GC活性，可能與利鈉肽本身清除相關。其中NPR-B與CNP親和力最高，與CNP特異性結合後通過促進顆粒型GC表達來增加環磷酸鳥甘（cyclic guanosine monophosphate,cGMP）分子表達水平，最終通過cGMP依賴的蛋白激酶G使cGMP在胞內發揮其生物學效應，而磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）可通過水解cGMP負向調節CNP。
3.CNP相關的信號通路
在循環系統中，CNP發揮生物學效應除了通過CNP/NPR-B/GC-B/cGMP信號通路外，還可能通過CNP/NPR-C/腺苷酸環化酶/環磷酸腺苷通路，以及其他信號通路等。當CNP與NPR-C結合後抑制腺苷酸環化酶水平，進而抑制環磷酸腺苷表達水平。同時通過CNP/磷脂酶C信號通路激活磷脂酶C，增加二磷酸磷脂醯基醇向甘油三酯和三磷酸肌醇轉化。
研究發現與CNP相關的信號通路還有很多，CNP可以直接作用於胞膜表面的環核苷酸門控離子通道引起舒張冠狀動脈的效應，CNP也可以直接調節細胞膜ATP敏感性鉀通道，同樣可以增加cGMP濃度，此外，CNP還可以直接作用於L型鈣通道抑制鈣內流。
4.CNP在循環系統中的作用
4.1CNP在心臟中的作用
經實時定量螢光-PCR、放射免疫檢定法、免疫細胞化學等實驗方法驗證，CNP在心臟中廣泛存在並表達。臨床試驗表明存在心血管功能紊亂的患者動靜脈內CNP的含量均有升高，雖然這類患者其他組織臟器中CNP含量也有不同程度的升高，但在心臟組織和血液中尤其明顯。另幾項臨床研究認為CNP的變化與老齡、高血壓、心臟肥大和心力衰竭均有相關性。這一系列證據都表明CNP與心臟有密不可分的關係，CNP在心臟病理生理過程中起著重要作用，CNP是心臟一重要的生物信息學靶向指標。
CNP與ANP、BNP不同，不儲存在顆粒中，而是以複合物方式存在，主要由內皮細胞產生，血管平滑肌細胞、心肌細胞、心肌成纖維細胞、巨噬細胞和白細胞中也能產生較低水平的CNP。CNP的分泌可能與以下因素相關，剪切應力、缺氧以及各種細胞因子（如TNF-α、IL-1、轉化生長因子-β）和脂多糖（在心臟重塑和/或炎症過程中產生的因子）的刺激，CNP可能作為保護性「應激反應激素」。經實時定量螢光-PCR檢測成年大鼠心肌細胞中cGMP表明，心肌細胞中的內源性基礎cGMP水平非常低，而外源性補充CNP後cGMP濃度顯著提高，因此CNP對於心臟的影響主要通過藥理學研究來進行評估。有研究表明，外源性CNP通過cGMP對分離的小鼠心肌肌束有正性肌力作用和舒張作用。
然而，實驗中使用的CNP劑量是超生理濃度的，至少是血漿中的10000倍。在這些藥理學研究中CNP產生心臟保護效應的有效血漿濃度≥0.5pmol/L，而且該血藥濃度在不會引起低血壓的情況下產生心臟保護作用。cGMP依賴性蛋白激酶1抗體（cGMP-dependent protein kinase1,cGKI）是介導成纖維細胞和心肌細胞中GC-B/cGMP信號轉導效應主要的胞內第三信使。
有研究發現外源性CNP使cGKI過量表達，並對其心臟收縮功能有增強作用，敲除cGKI基因的小鼠表現為心臟形態和功能的異常。在給予血管緊張素Ⅱ或心臟壓力超負荷時，心肌功能明顯惡化，說明CNP通過cGMP/cGKI在壓力改變情況下的局部心臟保護作用變得特別重要。CNP/GC-B的舒張作用歸因於cGKI介導的受磷蛋白和肌鈣蛋白Ⅰ的磷酸化，從而改善了肌質網和肌節對Ca2+攝取。
雖然ANP和CNP均作用於心肌細胞，但只有CNP直接引起心肌細胞力學的改變。用分離的成年鼠心肌細胞進行的研究表明，GC-A、GC-B和一氧化氮調節的可溶性鳥苷環化酶產生的cGMP被限制在不同的亞細胞區室中，並調節不同的cGKI靶向蛋白和產生不同的效應。這種區室化通過PDE調節細胞內cGMP信號的持續時間、幅度和空間分布。PDE超家族中的11個成員的兩種cGMP特異性酯酶在心肌細胞中表達：PDE5和PDE9。PDE5定位於肌細胞收縮絲的Z帶並且調節一氧化氮/可溶性鳥苷環化酶生成cGMP；PDE9靠近T管質膜並主要調節由ANP/GC-A和CNP/GC-B途徑產生的cGMP。
最新系列研究發現CNP在心力衰竭發生、發展中起到重要作用。在特異性敲除心肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞CNP基因的小鼠上建立心力衰竭模型後均表現為血流介導擴張反應受損，但均比全身性敲除CNP基因的小鼠表現輕微，表明心肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞共同表達CNP參與心力衰竭保護作用。其功能可能為激活NPR-C，而非NPR-B，來維持心臟結構功能，外源性補充CNP可以有部分治療作用。
同樣地，CNP在肺動脈高壓發生、發展過程中的作用也漸漸被認識和重視。CNP可以改善肺動脈高壓引起的心臟收縮功能和心臟-血管協調功能紊亂。外源性合成的CNP通過GC-B/cGMP信號通路介導的心臟保護作用在動物細胞實驗中得到了充分的驗證。儘管如此，其內源性的病理生理作用和心肌細胞自/旁分泌作用還需要進一步的驗證。CNP在心血管疾病中的預後和治療潛力仍需要進一步的臨床試驗來驗證。
4.2CNP在血管中的作用
與ANP、BNP相比，CNP被認為是NPs中少有的血管相關性激素。已有研究證實外源性CNP具有血管調節能力，參與病理血管重塑再生過程。在內皮細胞中CNP還具有抗炎作用和抗血栓形成作用。敲除cGKI基因的小鼠中CNP的促血管生成作用被消除，表明GC-B/cGMP/cGKI信號轉導介導血管再生。一項臨床研究表明，心絞痛患者血漿CNP水平與其動脈粥樣硬化進展相關，血漿氨基端前體CNP與頸動脈內膜中層厚度間負相關，揭示了CNP作用於血管結構改變與心血管疾病患病風險相關性。另一項臨床研究表明，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血漿CNP水平與心功能分級呈正相關。
5.結語
綜上所述，CNP作為NPs重要成員之一，是一種功能強大的心血管活性肽，廣泛存在於各系統器官中，由內皮細胞和非內皮細胞自分泌/旁分泌，通過與NPR-A、NPR-B、NPR-C結合，起舒張血管、抑制心肌細胞增殖、抗心肌細胞肥厚、抗纖維化、抗炎性反應、抗血栓形成等作用，在心血管系統中發揮不可或缺的作用。外源性CNP主要通過GC-B/cGMP/cGKI信號轉導通路發揮正性肌力作用、舒張作用和血管再生作用。因此在心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓等心血管疾病中起一定保護作用。隨著對CNP研究的深入，CNP在心血管疾病的病因研究和治療相關作用機制均會取得更大的研究成果，並在臨床上對心血管疾病預後和治療有廣泛的應用背景。
來源：高曉薇,覃罡,李龍豔, 等.C型利鈉肽在循環系統作用的研究進展[J].國際麻醉學與復甦雜誌,2019,40(8):794-797.
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