『治癒』1型糖尿病邁出的一步，研究支持免疫療法

2020-11-20 康德科學

對1型糖尿病患者而言，預防或延遲β細胞功能的完全衰竭具有重要意義。今日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表一項研究，在新發1型糖尿病患者中，戈利木單抗（golimumab）治療可以保持患者的內源性胰島素分泌，並降低其外源胰島素需求量。


儘管還沒有患者可以完全停用胰島素，但這一結果具有重要臨床意義。論文通訊作者，法布羅大學（University at Buffalo）兒科醫生Teresa Quattrin指出，這是「向『治癒』1型糖尿病邁出的一步，減少胰島素劑量能帶來很多好處，包括更少發生低血糖，維持門靜脈胰島素水平。」


截圖來源：New England Journal of Medicine


戈利木單抗是一款靶向腫瘤壞死因子α（TNF- α）的單克隆抗體，已獲批用於多種自身免疫疾病，包括類風溼關節炎、潰瘍性結腸炎等。同樣作為一種自身免疫疾病，1型糖尿病也會受到TNF- α的影響。TNF- α對胰島β細胞有直接毒性。在非肥胖的1型糖尿病動物模型中，TNF- α可促進自身免疫性糖尿病的發生發展，而阻斷TNF- α則有保護作用。此外，新發病的1型糖尿病患者，血清TNF- α水平通常會升高。


這項2期試驗中，84例新診斷1型糖尿病兒童和青少年（6-21歲）2:1隨機分組，在確診100天內接受戈利木單抗或安慰劑，每兩周注射一次，為期52周。戈利木單抗用藥便利，可由患者自行在家皮下注射。


由於試驗治療方案為達標治療，一年後，兩組患者都實現了良好的血糖控制，組間糖化血紅蛋白水平無顯著差異。但多個指標反映出，戈利木單抗組患者的自身胰島素分泌功能保留更好：


  • 戈利木單抗組患者的C肽水平（胰島素分泌的替代測量指標）更高，而且在研究期間下降更慢，相較於研究開始時平均只下降12%，而安慰劑組下降56%。
  • 戈利木單抗組患者的胰島素用量也確實更少（平均0.51 U/Kg/d vs 0.69 U/Kg/d），隨著時間推移的病情進展一年內所需的胰島素增量也少於安慰劑組（0.07 U/Kg/d vs 0.24 U/Kg/d；P = 0.001）。
  • 戈利木單抗組和安慰劑組分別有43%和7%的患者達到部分疾病緩解（β功能得到部分恢復），戈利木單抗組患者的緩解時間也更長。換言之，戈利木單抗增加了進入「蜜月期」（因β功能部分恢復而所需胰島素劑量很小）的患者比例，並延長了「蜜月期」。



▲試驗期間：（A）4小時混合餐耐受測試中，戈利木單抗組患者（橙線）C肽水平更高；（C）戈利木單抗組患者（橙線）需要的外源性胰島素更少（圖片來源：參考資料[1]）


從安全性來看，儘管總的低血糖事件平均數量相似，但戈利木單抗組患者2級低血糖事件（<54 mg / dL）減少了36%。兩組均無嚴重的低血糖病例。對於免疫療法常見的感染免疫抑制風險，試驗組結局也較好，兩組均未發生嚴重感染，戈利木單抗和安慰劑組患者分別有71%和61%發生輕中度感染，戈利木單抗組中更多的患者中性粒細胞減少（29% vs 19%）。


這是免疫調節療法在1型糖尿病中取得的又一裡程碑結果。2019年美國糖尿病學會（ADA）年會上，靶向CD3的單抗teplizumab在2期試驗中將1型糖尿病高危人群的發病延遲2年以上，首次證明能預防1型糖尿病。目前，teplizumab也在新診斷1型糖尿病的患者中開展3期試驗。


而據研究團隊介紹，此次戈利木單抗的2期試驗更多是概念驗證研究，從中得到的洞見將支持創新免疫調節療法的開發，希望在1型糖尿病發病前就更早幹預，更好地預防1型糖尿病。


圖片來源：123RF


在NEJM同期發表的社論文章中，哥倫比亞大學（Columbia University）糖尿病與內分泌學研究中心Domenico Accili博士表示，三類療法也許正在成為21世紀1型糖尿病的治療標準：包括人工胰腺（連續血糖監測並自動輸注胰島素）、幹細胞衍生的β樣細胞植入，以及免疫療法。其中，免疫療法有望改變疾病進程，但也不乏挑戰。


根據疾病分期，具有遺傳風險可視為0期，出現自身免疫（自身抗體）現象為1期，血糖異常早期階段為2期，發生明顯的1型糖尿病臨床症狀、需要外源性胰島素治療則為3期。在Domenico Accili博士看來，成功改善3期1型糖尿病的機率更大，因為到了這一階段，患者的β細胞已經減退了不少。而對於更早預防1型糖尿病的免疫療法而言，缺乏標誌物和成像方法來評估β細胞喪失程度從而更好衡量療效，以及難以準確識別出足夠多的高危人群、尋找最佳幹預時機，則是需要解決的問題。


儘管現有免疫治療策略尚未真正「治癒」1型糖尿病，但這些積極進展正在帶來希望，推動1型糖尿病的療法革新。

參考資料

[1] Teresa Quattrin, et al., (2020). Golimumab and Beta-Cell Function in Youth with New-Onset Type 1 Diabetes. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2006136

[2] Domenico Accili. (2020). Whither Type 1 Diabetes? N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2030472

[3] Golimumab Preserves Insulin Production in Type 1 Diabetes. Retrieved November 19, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941224


註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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