Nature:「繪」出一條長壽路 - Nature報導專區 - 生物谷

2015年8月17日 訊 /生物谷BIOON/-- 了解細胞營養感應和平衡如何影響生物體的壽命，癌症和退化性疾病的易感性在臨床上有重要意義，但在學術研究上有一定困難。先後在線蟲和果蠅中，科學家發現通過降低胰島素和胰島素樣生長因子信號（IIS），增加轉錄因子FOXO的活性，可以防止細胞損傷和老化。最近發表在Cell雜誌的一篇研究中，Slack和他的同事表明，對果蠅的IIS接頭蛋白選擇性突變，打亂兩大IIS途徑之一—RAS-ERK或PI3K-AKT信號途徑，可以延長果蠅的壽命。他們還發現，抑制ERK信號能激活轉錄遏制蛋白AOP，令人驚奇地是，達到的延長壽命的效果絲毫不亞於抑制PI3K而激活FOXO過程帶來的作用。這一發現可能用於延長壽命的新靶標，特別是考慮到PI3K抑制帶來的不良作用，包括代謝的失調，生長的降低和不育。

從臨床角度來看，降低IIS通路延長壽命與胰島素抵抗是兩碼事。胰島素抵抗導致代謝症候群—糖尿病、高血壓和肥胖的組合。最常見的誤解是，增加循環中的胰島素水平以克服胰島素抵抗是一個健康方法。雖然提高循環中胰島素水平可預防高血糖，延緩2型糖尿病進展，但高胰島素與肥胖、異常脂質水平和心血管疾病脫不了干係。此外，慢性高胰島素或長期胰島素治療會抑制細胞自噬，從而導致組織修復和維護延緩。如何在高糖飲食和胰島素抵抗情況下降低IIS信號，以實現安全的長壽是一個具有挑戰性的難題。

果蠅是常用於研究IIS通路與壽命之間關係的動物模型，因為它具有短生命周期，並且基因編碼的ISS成分大多是單拷貝。不過，將果蠅身上觀察到的發現套用或者翻譯到其他生物體就比較棘手，因為人類和其他動物的IIS通路包括了兩個同源受體（InsR和IGF1R），三或四個銜接蛋白（IRS1，IRS2，齧齒動物的IRS3，和IRS4）和MAPK，PI3K，ATK和FOXO家庭中的幾個效應蛋白。編碼IGF1R基因和FOXO3A基因的一些變體體已經發現與人類的長壽相關， 然而InsR或IGF1R功能完全喪失對小鼠和人是致命的。另外小鼠脂肪組織InsR的沉默能帶來壽命延長，類似於在大腦中沉默IGF1R。因此，哺乳動物通過調節IIS而增加壽命的效果似乎是有組織特異性的。

患有拉倫症候群（一種侏儒症）的患者有自然生長激素受體的丟失，伴隨肥胖、低胰島素和IGF1水平，以及糖尿病或癌症的發病率的減低。值得注意的是，沉默生長激素受體的小鼠跟拉倫綜合症患者有著相似的臨床特徵，並且是諸多實驗室小鼠品系中最長壽的。 顯然，在副作用最少可能的情況下，了解組織特異的IIS降低如何調節壽命極具必要性。

降低ISS面臨的主要問題是抑制PI3K途徑帶來的相關代謝和生長的失調的風險。儘管如此，研究ISS與衰老可能會幫助更好地理解PI3K途徑中哪些蛋白質亞型適合作為目標並優化相關抑制劑。Slack等人就發現暴露果蠅於目前用於治療癌症的小分子trametinib，能達到壽命延長的效果，類似抑制PI3K途徑。Trametinib的工作原理是通過抑制蛋白激酶MEK，達到抑制ISS通路的ERK分支的效果。

作者還表明了抑制ERK和抑制PI3K對於果蠅壽命的延長效果不能疊加，這表明這兩個途徑可能會共同作用一些調節壽命的基因表達。ERK的抑制激活AOP，而抑制PI3K激活FOXO，兩個轉錄因子得卻結合同一群基因，但具體那些能控制壽命卻還位置。此外，FOXO通過是轉錄激活因子，而AOP是一個抑制因子，能夠壓制另一個因子-PNT的活性。有趣的是，FOXO和PNT的共激活帶來的有害影響可以由AOP消減，表明AOP和FOXO之間的串聯關係可能會調節延長壽命常見基因。

撇開克服抑制PI3K的副作用，我們也需要考慮抑制ERK是否會有不良影響。ERK屬於MAPK酶家族，其介導細胞對於廣泛胞外影響作用下的細胞生長，分化和存活反應。雖然MEK抑制劑已經顯示出改善的葡萄糖耐受的效果，不過到底那些組織受益還不夠明確。我們還需要進一步努力驗證ERK信號分支的抑制是對於延長壽命是一個可行的策略。

對於制定延長壽命的醫療方法的工作仍然在持續，不過限制熱量攝入仍然是最有名的增加酵母、線蟲、果蠅、老鼠和靈長類動物壽命的方法。熱量限制可減少年齡相關疾病，包括肥胖症、胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和癌症的進展。但難以長期使用，並在未經監視或過度情況下，可能導致危險； 此外，其對人類的壽命有益還未經證實。最近的研究表明，通過間歇空腹達到熱量限制的辦法可以對人產生健康益處並延長小鼠的壽命。

這兩種方法都可以增加胰島素的敏感性，降低胰島素和IGF1的循環濃度，並因此降低IIS。當今有一些醫療策略，例如使用藥物雷帕黴素抑制酶TOR，抗糖尿病藥物阿卡波糖模擬熱量限制，或抑制ERK信號，可以被利用來研究熱量限制的分子機制。而在當今營養過剩的情況下減少IIS會是未來研究的一個重要領域。（生物谷Bioon.com）

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DOI: 10.1038 / 524170a

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