鞘磷脂代謝以及神經醯胺和S1P的調控作用
2020-10-18 李老師談生化鞘磷脂（sphingomyelin，SM）由神經鞘氨醇（sphingosine，簡稱鞘氨醇或神經醇）、脂肪酸、磷酸與含氮鹼基組成。其整體結構大致相當於用鞘氨醇代替了甘油磷脂中的甘油和一個脂肪酸。
鞘氨醇的從頭合成首先要合成神經醯胺（ceramide，Cer）。合成過程是由軟脂醯輔酶A與絲氨酸經縮合、還原、轉脂、去飽和等一系列酶促反應構成。然後神經醯胺2位氨基上的脂醯基被神經醯胺酶催化水解，就生成鞘氨醇。鞘氨醇也可再合成神經醯胺，催化的酶是鞘氨醇醯基轉移酶，也稱為神經醯胺合酶（CerS）。在人類中有六個CerS編碼基因，依次為CerS1至CerS6，各有不同的脂醯基鏈長度特異性和組織分布。
鞘磷脂中的鹼基通常是膽鹼，由神經醯胺與磷脂醯膽鹼生成。反應由鞘磷脂合酶（SMS）催化。鞘磷脂酶催化其降解，生成神經醯胺和磷酸膽鹼。所以鞘磷脂既是重要的膜磷脂，又可作為神經醯胺的儲備庫。
神經醯胺具有重要的生理功能。很多細胞應激誘導物，例如炎症激活、過量飽和脂肪酸攝入和化學治療，均會導致神經醯胺合成速率增加。有證據表明，細胞神經醯胺的積累與肥胖、糖尿病等疾病的發病機理有關。在骨骼肌中，神經醯胺可通過PKCζ和蛋白質磷酸酶2A（PP2A）兩種機制降低AKT活性，導致骨骼肌胰島素抵抗（Physiol Rev. 2018 Oct 1; 98(4):2133-2223.）。
神經醯胺可誘導氧化應激，生長停滯以及凋亡和壞死。CerS1的表達上調可以使腫瘤細胞對多種化學治療藥物敏感，例如順鉑，長春新鹼和阿黴素。
神經醯胺的合成發生在內質網，然後可以通過神經醯胺轉運蛋白（CERT）或囊泡轉運輸送到高爾基體，通過SMS1 合成鞘磷脂（SM ）或糖鞘脂。這些鞘脂可通過高爾基小泡運輸到質膜。
在質膜上，鞘脂可以轉化為鞘氨醇（Sph），再被鞘氨醇激酶（SPHK或SK）催化生成鞘氨醇1-磷酸（S1P）。S1P也屬於溶血磷脂，是重要的生物活性介質，參與多種信號轉導途徑，調節許多不同的細胞功能。
S1P與神經醯胺都被稱作「生物活性鞘脂」，二者的功能在許多方面是互相拮抗的。在神經系統中，神經醯胺和S1P參與神經元生存與死亡調控，參與AD、PD和衰老等生理病理過程。
S1P可以通過特定的轉運蛋白（Spns2）或ABC轉運蛋白分泌出去，通過自分泌或旁分泌起作用。其受體屬於GPCR，現已發現5種，編碼基因依次為S1PR1-S1PR5。不同的S1P受體與不同的G蛋白偶聯，從而調節特定的信號通路，包括MAPK，PI3K / Akt和磷脂酶C介導的信號通路等。
細胞內的SK2也可以催化產生S1P，調控一系列重要靶標，包括組蛋白脫乙醯基酶（HDAC）、人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）等。在細胞核中發現了含有S1P的HDAC複合物，可以阻止組蛋白中賴氨酸殘基脫乙醯化，從而改變基因表達模式。
這種機制可以上調細胞周期調節蛋白p21的表達，而p21是細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的抑制劑，參與p53介導的細胞凋亡。所以S1P有可能在p53缺陷型癌症的治療中發揮作用，而p53突變是癌症中最常見的一種遺傳異常。
S1P可以與其它信號通路發生crosstalk。據報導，在人膠質母細胞瘤（GBM）的侵襲性調控過程中，S1P和EGFR信號通路可能發生相互作用。EGFR通過ERK1 / 2激活SK1，導致細胞外S1P的增加，進而與S1P受體結合，通過AKT磷酸化增加GBM的侵襲性（FEBS Lett. 2018 Mar;592(6):949-961.）。
血漿中大部分（65％）S1P與HDL結合。研究表明，HDL誘導血管內皮細胞舒張和遷移及其心臟保護作用取決於S1P。也就是說，HDL降低心血管疾病風險的有益特性可能部分歸因於結合的S1P。
神經醯胺的另一種衍生物是鞘糖脂，它不含磷酸，所以不屬於磷脂，就不在這裡討論了。
相關焦點
-
糖鞘脂的代謝與發育過程和不對稱分裂
GSL對於細胞的識別與通訊起著重要作用，對神經系統尤其重要。與細胞內膜相比，質膜（PM）富含鞘脂，這導致PM具有獨特的生物物理特性。鞘脂含有疏水性神經醯胺（Cer）骨架，可以產生緊密堆積的厚膜結構，導致PM對離子和肽的滲透性較低，因而對細胞外環境具有較強的「屏障」功能。 -
糖鞘脂的代謝與發育及細胞異質性
GSL對於細胞的識別與通訊起著重要作用，對神經系統尤其重要。與細胞內膜相比，質膜（PM）富含鞘脂，這導致PM具有獨特的生物物理特性。鞘脂含有疏水性神經醯胺（Cer）骨架，可以產生緊密堆積的厚膜結構，導致PM對離子和肽的滲透性較低，因而對細胞外環境具有較強的「屏障」功能。 -
甘油磷脂、鞘磷脂與生物膜
磷脂和糖脂都屬於複合脂，是由簡單脂和非脂成分（磷酸、糖、鹼基等）共同組成的。磷脂是含有磷酸的脂類，根據分子中醇的不同，主要分為甘油磷脂和鞘氨醇磷脂兩大類。甘油磷脂（phosphoglyceride）又稱磷酸甘油酯，是磷脂酸衍生物，有一個結構通式：甘油磷脂中的脂肪酸常見的是軟脂酸、硬脂酸、油酸以及少量不飽和程度高的脂肪酸。通常α-位的脂肪酸（R1）是飽和脂肪酸，β-位的（R2）是不飽和脂肪酸。天然甘油磷脂常是含不同脂肪酸的幾種磷脂的混合物。甘油磷脂在弱鹼下可水解，生成脂肪酸鹽，其餘部分不水解。 -
胺基酸代謝改變對腫瘤抑制作用的調控機制
他們通過體外對非貼壁腫瘤細胞胺基酸代謝過程和鞘酯類的生物合成的研究以及體內對HCT116異種移植小鼠進行膳食胺基酸幹預，揭開了絲氨酸缺乏抑制腫瘤是由於絲氨酸棕櫚醯轉移酶(SPT)的混雜性和脫氧鞘脂(deoxysphingolipids)的異常產生導致的。 -
Cell Rep:揭示去琥珀醯化酶SIRT5調控免疫代謝在炎症中的作用和機制
SIRT5是組蛋白去乙醯化酶HDACs家族第三類Sirtuins中的一員， 與家族其他成員不同，它具有極低的去乙醯化酶活性，卻可以調控三種新的賴氨酸修飾--琥珀醯化、丙二醯化和戊二醯化，科學家們在既往的研究中利用質譜技術鑑定了成百上千個SIRT5的潛在底物，而對其生理和病理功能卻知之甚少。本論文發現了SIRT5在調控巨噬細胞代謝和炎症反應中的新功能。 -
自噬與腫瘤幹細胞代謝調控的交互作用
CSCs中的自噬 自噬參與腫瘤起始、腫瘤與微環境中鄰近細胞的相互作用以及腫瘤治療所需正常細胞的功能。自噬在腫瘤中的作用是多方面的：通過提供代謝產物促進腫瘤細胞存活、通過線粒體（線粒體的選擇性降解）調節線粒體功能、通過控制促遷移分泌（細胞因子和粘著斑轉換）而在腫瘤細胞遷移和侵襲中起作用。 -
研究揭示植物次生代謝調控新機制
JA信號的協同調控。植物萜類屬於類異戊二烯次生代謝途徑，其數量大、種類多。這些化合物能吸引昆蟲傳播花粉和果實，直接或間接地防禦植食性動物的侵食和微生物的侵害。此外，一些萜類化合物還具有非常高的藥用價值和經濟價值，如抗癌藥物紫杉醇、抗瘧藥物青蒿素，同時還可作為化妝品、香料和食品添加劑的生產原料。 轉錄因子對植物的發育、生長和代謝起著重要的調控作用。 -
神經醯胺和角鯊烷疊加使用,是事半功倍還是事倍功半
今天阿醬就和大家聊一聊幾組護膚成分CP。蝦青素和傳明酸在網絡上有這樣的傳說，蝦青素和傳明酸聯合使用，相當於「行走的小燈泡」。雖然這兩個成分一個是抗氧化調節皮膚內在環境，一個是美白。好像並不是那種2個美白產品疊加會發揮更大作用的概念，但其中也是有可以追溯的原因。傳明酸的作用之前的文章已經提到過。為什麼有些人就是怎麼曬也曬不黑！ -
中山大學肖仕課題組發文綜述總結脂質調控植物低氧應答的研究進展
水淹導致的低氧脅迫對植物生長發育、分布和產量等影響極大。為適應低氧環境，植物進化出一系列形態和生理生化等方面的策略，重編程細胞代謝和信號網絡，以逃避或延長植物在低氧脅迫下的生存。已有研究揭示，植物細胞通過類泛素化N-末端蛋白降解機制，調控膜脂錨定的乙烯轉錄因子ERF-VII家族的穩定性，來實現對低氧脅迫的感知和信號轉導，表明膜脂分子在這一過程中起重要作用，但其作用機制一直不明確。 -
Gut:揭示RALY調控線粒體代謝促進結直腸癌進展的作用與機制
能量代謝紊亂是腫瘤細胞的一個顯著特徵，在腫瘤細胞增殖、血管生成、侵襲和轉移過程中起重要作用。正常分化的細胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）供能，但大多數腫瘤細胞在氧氣充足的情況下，為滿足快速增殖所需要的能量和生物質（biomass）（如核苷酸、胺基酸和脂質）而更依賴於有氧糖酵解（Glycolysis）的供能，腫瘤細胞線粒體的氧化磷酸化作用常常被忽視，這種現象被稱為「Warburg effect」。 -
磷脂膠丸如何改善糖脂代謝?
很多門診不孕和月經失調患者患有肥胖糖代謝紊亂、多囊卵巢症候群，或者有血脂代謝紊亂的高血脂、脂肪肝等，體重控制和減脂是該類人群的一線治療方式[1]，胰島素升高可直接作用於卵巢，影響卵泡發育、排卵障礙、胚 胎 發 育 、內膜生長和胚胎種植，此外流產風險和妊娠併發症也顯著升高[2]。 -
黃素單氧化酶在藥物代謝和新藥研發中的作用
在以往的研究中, 通常認為CYPs 是參與藥物和外源物代謝的主要Ⅰ相代謝酶。因FMOs 與CYPs 具有相似的分子質量、底物特異性、組織和細胞分布以及實驗條件的影響因素, 微粒體FMOs 對藥物代謝的貢獻常被低估。隨著越來越多的FMOs 底物被發現, FMOs 與CYPs 在藥物代謝方面的差異也逐漸得到重視。 -
陳曉亞院士小組研究揭示植物次生代謝調控新機制
JA信號的協同調控。植物萜類屬於類異戊二烯次生代謝途徑，其數量大、種類多。這些化合物能吸引昆蟲傳播花粉和果實，直接或間接地防禦植食性動物的侵食和微生物的侵害。此外，一些萜類化合物還具有非常高的藥用價值和經濟價值，如抗癌藥物紫杉醇、抗瘧藥物青蒿素，同時還可作為化妝品、香料和食品添加劑的生產原料。 轉錄因子對植物的發育、生長和代謝起著重要的調控作用。 -
樹突狀細胞功能的代謝調控:詳細解讀
DC在機體免疫穩態、免疫原激活和免疫耐受期間的代謝調控尤為複雜，且不同的DC亞群控制T細胞的不同反應。總之，能量代謝moDCs的分化和功能中發揮重要作用，且不同DC亞群生成具有不同能量需求，其中moDCs和脾臟cDC1s似乎比cDC2s或pDCs更依賴於功能線粒體代謝和OXPHOS（表1和2）。 -
藥妝皮膚管理:神經醯胺小課堂
這個城牆裡面有「磚」---角質細胞，和壘磚的「灰漿」---角質細胞間隙中的脂質。」 這道城牆的作用很簡單，不讓壞東西進來，不讓好東西出去，一旦打破，裡面就會遭殃。 一、粘合作用和保溼作用 神經醯胺是構成皮膚角質層脂質的主要成分，能幫助修復皮膚屏障，可以使皮膚柔軟富有光澤，隨著年齡增長，神經醯胺也在逐漸減少，神經醯胺的減少會導致角質細胞之間粘著力下降，皮膚缺少它後就會變得暗沉乾燥。 -
膽固醇合成代謝的調控
正常情況下，人體會控制自身合成速率，使其與攝入和消耗達成三方平衡，保證血液中的膽固醇含量穩定在150-200 mg / dL範圍內。HMGR（HMG輔酶A還原酶）是膽固醇合成的限速酶，所以它的活性和數量調控是膽固醇合成調控的主要手段。酶活性調控主要是可逆磷酸化修飾和膽固醇的反饋抑制，數量調控主要是固醇調節元件結合蛋白（SREBP）的轉錄調節，以及酶的泛素化降解。 -
修復王牌黨--深扒12款神經醯胺產品
1、3、6II以及植物鞘氨醇做前體，另外也有添加膽固醇，雖然生理脂質的比例並不一定最優，但也有一定的修復作用。人話版總結這款不僅以合適的比例添加了神經醯胺（【神經醯胺3】和【神經鞘脂】），膽固醇（膽甾醇）和脂肪酸，還別有心意的添加了植物神經醯胺，比如【紅花籽油】和【米糠油】。雙管齊下，自然對屏障修復和減輕炎症反應有不錯的幫助，比較適合幹敏皮等使用。 -
超實用科普:如何辨別護膚品中的真假神經醯胺?
首先選取護膚品的常識性問題就是要確保產品是安全的、合格的：一是確認該產品是否為無生產日期、無質量合格證以及無生產廠家的「三無產品」；另外還應該確認該產品是否在食品藥品監督管理局備案過，只有備案過的才是合格的產品。 對於護膚品中神經醯胺的真假以及用量的辨別主要可以根據以下幾個方面來進行： 關注護膚品中對「神經醯胺」成分的表述。 -
易凡團隊揭示腎臟足細胞脂質代謝穩態調控的分子機制
山東大學易凡教授所帶領的團隊一直致力於糖尿病腎病發病機制的研究，重點聚焦於區域免疫調控、糖脂代謝穩態調控、表觀遺傳學調控以及免疫-代謝相互作用方面。5個成員，分布於白細胞、血小板和上皮細胞中，在調節細胞極性、上皮屏障功能和白細胞遷移等方面發揮重要作用。 -
miR-214參與骨組織代謝的調控
骨重建(Bone remodeling)：是指骨組織的形態和密度隨著生物力學環境的改變而改變的生理行為。骨重建的過程以骨多細胞單位為基本單位進行，主要由破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成調節。背景：microRNAs是一類重要的內源性非編碼小RNA分子，可通過調節mRNA的翻譯調控基因的表達。