糖鞘脂的代謝與發育過程和不對稱分裂
2020-10-18 李老師談生化糖鞘脂（glycosphingolipid，GSL）是由神經醯胺和寡糖鏈構成的結合脂，是真核細胞質膜的普遍成分。GSL對於細胞的識別與通訊起著重要作用，對神經系統尤其重要。
與細胞內膜相比，質膜（PM）富含鞘脂，這導致PM具有獨特的生物物理特性。鞘脂含有疏水性神經醯胺（Cer）骨架，可以產生緊密堆積的厚膜結構，導致PM對離子和肽的滲透性較低，因而對細胞外環境具有較強的「屏障」功能。
鞘脂與磷脂不完全溶混，這導致膜的橫向相分配，從而導致膜微區的形成。微區的大小和脂類組成不同，對蛋白質會具有不同的親和力。因此，鞘脂可以通過將信號分子募集或隔離在膜微區上來參與信號傳遞事件。而質膜受體也常通過與GSL相互作用來調節活性。
與鞘磷脂（SM）相比，GSL的特點是其神經醯胺和寡糖部分都可以發生改變，從而導致整體結構和功能的變化。GSL中的寡糖殘基數一般在1到20之間，在脊椎動物中有11種不同的單糖構件。因為糖鏈可以具有多種直鏈或分支結構，所以能夠組合出更加豐富的結構種類。
不同結構的GSL可以作為特異性的標籤，以區分細胞類型或分化階段等。所以GSL在細胞異質性方面有重要作用。由於GSL的重要性，所以其代謝受到嚴密調控。GSL中聚糖的延伸不是由模板指導的，而是取決於特定合成酶的相對活性。這是糖類代謝的一個獨特之處。
GSL的合成起始於內質網（ER）的胞質膜小葉，完成於高爾基體。神經醯胺（Cer）作為鞘脂類的共同前體，可以轉化為多種化合物，包括鞘氨醇、神經醯胺-1-磷酸、鞘磷脂（SM）和GSL。SM和GSL在ER和高爾基體之間的界面合成，並構成PM的主要鞘脂。
高爾基複合體（Golgi complex）由單位膜構成的扁平囊疊加在一起構成，朝向ER一側稱為順式面（cis face），朝向PM一側稱為反式面，中間依次分為順式膜囊、中間膜囊、反式膜囊和反式網絡（Trans-Golgi Network，TGN）。在高爾基體進行糖基化修飾的分子一般從順式面進入，依次穿過各層膜囊並逐步形成糖鏈，成熟後從反式面通過運輸囊泡離去。
在GSL合成過程中，Cer（神經醯胺）可先在ER中被半乳糖基化，產生半乳糖神經醯胺（GalCer，半乳糖腦苷脂），然後通過神經醯胺轉移蛋白（CERT）從ER膜中傳遞到反式膜囊，用於合成Gala系列GSL。此系列多含有硫酸基團，稱為腦硫脂（sulfatides），屬於酸性糖鞘脂。
合成腦硫脂用的硫酸需要先消耗2分子ATP生成PAPS，然後被內質網的半乳糖腦苷脂硫酸基轉移酶（CST）轉移到半乳糖殘基的3位。
腦硫脂在神經系統中含量豐富，參與髓磷脂的構成。髓磷脂對神經元起到保護和絕緣的作用，所以腦硫脂代謝缺陷會損害感官、行為、認知等功能，與AD、PD等相關。腦硫脂在腎臟，胃腸道以及紅細胞，血小板和粒細胞的膜中也有發現，可能參與腫瘤、糖尿病和一些免疫疾病（如多發性硬化症）。
神經醯胺也可以通過小泡運輸至順式膜囊，在其中被糖基化以生成葡萄糖基神經醯胺（GlcCer，葡萄糖腦苷脂）。除腦硫脂外，其他GSL都以GlcCer為前體。GlcCer先轉化為乳糖基神經醯胺（LacCer，Gal-GlcCer），然後可以形成四個分支系列，即globo、ganglio（神經節）、asialo和lacto系列，數量超過400 種。Gb3合酶（Gb3S，A4GALT）、GM3S 、GA2S和Lc3S分別催化GlcCer進入以上四個系列。
GSL進入這四個主要方向之一後，在高爾基體繼續進行糖基化加工，形成各種支鏈聚糖結構。聚糖殘基的延長是各種糖基轉移酶有序作用的結果。它們的相對水平，高爾基體的拓撲結構以及多酶複合物的組成是影響最終產物結構的關鍵因素。
大量研究表明，膜中GSL的組成在胚胎發育過程中發生了重塑。這種重塑是發育程序的必要部分。細胞在特定的發育階段會產生不同的GSL，從而走向不同的命運。
在小鼠胚胎發生期間，GSL表達具有顯著的階段特異性變化。globo和lacto系列主要在植入前階段和胃形成過程中表達，神經節系列與腦硫脂在晚期胃化直至產前階段開始合成，並伴隨著胚胎腦的發育（J Cell Sci. 2018 Dec 17;131(24). pii: jcs219204.）。
在EMT期間，TGFβ1誘導轉錄因子Zeb1與GM3S啟動子結合併激活其轉錄，並同時抑制GA1S，導致GSL代謝朝著神經節系列發展。在神經元分化過程中，globo系列合成降低，表觀遺傳調節劑AUTS2結合併激活神經元基因和GM3S啟動子，GM3S基因的表達又促進了神經元分化。在神經元成熟過程中，GM1通過促進GM2S的表達來促進複雜神經節苷脂的合成和神經元成熟。
在發育過程中，單個祖細胞要經過特定的分化程序形成特定的形態結構。雖然此過程中有激素梯度存在，但形態發生的起始事件通常發生在統一的環境中，即發生在處於同質環境的遺傳背景相同的細胞之間。
一個解釋是基因表達中的細胞間差異（隨機的或依賴於細胞微環境的）通過改變細胞分化潛能來驅動這些早期事件，即細胞命運決定取決於關鍵因素的振蕩表達。
但在蛋白質與核酸之外，脂類，特別是GSL等小分子也能夠影響細胞分化程序。由於細胞周期階段、局部微環境或代謝循環等，同系細胞群中GSL的組成會有所不同。因此，兩個其他方面都相同的細胞，可能由於GSL組成的不同，而對相同的刺激產生不同的反應，從而導致形態發生中的對稱性破壞。
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