長期隨訪十分必要!三分之一的年輕癌症倖存者45歲之前會患重疾!

在美國，每年有70000名15-39歲的青少年和年輕成人被診斷為癌症，大約80%在診斷後能夠生存5年以上。已知兒童癌症倖存者有較高的早期死亡風險以及與其治療有關的長期健康問題[8]。但是至今為止，尚未出現針對年輕癌症倖存者（survivors of young adult cancers）晚期發病情況和慢性健康狀況的研究與分析，也沒有提出對這類倖存者的監測需求。只有一些基於健康登記處的全國性數據的研究，分析了不同年齡段癌症倖存者的晚期發病率和死亡率。

在一項針對治療時年齡在16-24歲的腦腫瘤倖存者的研究中觀察到，心血管、內分泌、腎臟、神經系統疾病和精神疾病的風險明顯升高[2]。一項針對加拿大卑詩省兒童癌症倖存者的隊列研究顯示，診斷年齡為15-19歲的患者顯示出最高的相對發病風險，且需要入院治療[3]，而霍奇金淋巴瘤倖存者有較高的繼發惡性腫瘤發病率和較高的標準死亡率（SMRs）[4]。一項蘇格蘭隊列研究報告顯示，青少年或年輕成年癌症倖存者（early-adolescent or young adult survivors）的SMRs較高，雖然比兒童癌症倖存者要低[5]。在英格蘭和威爾斯，青少年或年輕成年癌症倖存者對不同原因的心臟疾病均顯示出較高的SMRs[6]。此外，在芬蘭進行的一項研究表明，在早期青少年或青年癌症倖存者中，惡性腫瘤和循環系統疾病的SMRs升高[7]。

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柳葉刀首發針對青少年和年輕成年癌症倖存者晚期健康狀況和長期後果的分析研究。

數據分析顯示，三分之一以上的年輕癌症倖存者45歲之前會患重疾，其任何原因死亡的風險幾乎高出同年齡段普通人群將近6倍。青少年和年輕成年癌症倖存者有患晚期慢性疾病和早逝的風險。

長期隨訪、定期篩查十分必要。

2020年2月14日，《柳葉刀·腫瘤學》雜誌發表了一篇基於兒童期癌症倖存者研究（Childhood Cancer Survivor Study，CCSS）的最新數據分析，首次專門研究了年輕癌症倖存者的健康後果[1]。研究發現在兒童期、青少年期和成年早期戰勝癌症的人，往後患上嚴重的、危及生命的疾病風險更高，而且與同齡人相比逝世得更早。研究者強調，對年輕癌症倖存者進行長期跟蹤隨訪、定期篩查十分必要。

對象和方法

CCSS是一項回顧性隊列研究，對1970年至1999年之間在美國和加拿大的27個學術機構的24363名21歲以前被診斷為癌症的5年倖存者進行了縱向隨訪。研究人員評估了5804名符合條件的青少年和年輕癌症倖存者（診斷時年齡為15-20歲）；為了消除潛在的偏見，1：1隨機選擇了一組兒童癌症倖存者（診斷時年齡小於15歲）作為對照。並隨機選擇了30%的倖存者，邀請他們年齡相似的兄弟姐妹組成健康人群對照組（n=5059）。所有倖存者的晚期發病率與同齡兄弟姐妹進行比較，死亡率與一般人群進行比較。死亡率通過國家死亡指數（National Death Index）確定；慢性健康狀況根據不良事件通用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCEA）進行分類；根據特定年齡、特定性別和特定日曆年的美國比率來估算標準死亡率（Standardised mortality ratios, SMRs）。

研究人員跟蹤了每個組的死亡率和死亡原因。檢查了醫療記錄以了解癌症的診斷和治療，化療藥物劑量和放射治療部位等，以及後期出現的嚴重的健康狀況。隨訪了研究對象或其代理（父母、兄弟姐妹或者配偶）以收集數據。由專家組對結果嚴重程度進行分級，對繼發惡性腫瘤的診斷進行證實。研究人員還對特定器官系統（心臟、內分泌、肌肉骨骼、神經系統、肺部和繼發惡性腫瘤）發生的CTCEA 3-5級疾病的治療相關風險因素進行了評估。此項研究的對象大部分是淋巴瘤的倖存者，還包括了白血病、中樞神經系統惡性腫瘤、神經母細胞瘤、腎母細胞瘤、軟組織肉瘤和骨癌。

結果

研究結果顯示，年齡到45歲時，青少年和年輕成年癌症倖存者的嚴重健康狀況累積發生率達到39.4%（95% CI 36.9-42.0），相當於三分之一以上會在45歲之前患重疾！兒童癌症倖存者更高，達56.3% (520–60.3)，超過二分之一！而同齡的兄弟姐妹是12.1% (10.5–13.8)。與健康的同齡兄弟姐妹相比，青少年和年輕成年癌症倖存者更容易發生嚴重的、致殘的、危及生命的健康狀況（CTCAE 3-5級）（HR 4.2 [95% CI 3.7–4.8])。兒童癌症倖存者的這方面風險也比其同齡人群要高（HR 5.6 [4.9-6.3]）。青少年和年輕成年癌症倖存者罹患心臟疾病(HR 4.3 [3.5–5.4])、內分泌疾病(HR 3.9 [2.9–5.1])和肌肉骨骼疾病(HR 6.5 [3.9–11.1])的風險也相對增高。

治療方面，多變量分析結果顯示，與不接受任何放射治療相比，暴露於胸部或頸部或兩者兼有的放射治療的患者，發生嚴重內分泌疾病的風險增高（HR 3.9 [95% CI 2.6–5.7]），暴露於35Gy或以上胸部放療的患者發生心臟疾病的風險增高（HR 3.3 [2.4-4.6]）。與兒童癌症倖存者不同，使用蒽環類藥物不會增加青少年和年輕成年癌症倖存者患心臟病的風險。任何部位放射治療的暴露和常規化療的使用，都會增加青少年和年輕成年癌症倖存者患繼發惡性腫瘤的風險。

研究數據還顯示，青少年和年輕成年癌症倖存者任何原因死亡的風險幾乎高出同年齡段普通人群將近6倍（SMR 5.9，1357例死亡，預期死亡231.9例）。此外，任何非復發性健康相關原因、繼發惡性腫瘤、心血管事件還有肺部疾病的SMRs均明顯高於同齡普通人群。霍奇金淋巴瘤和中樞神經系統惡性腫瘤倖存者有著最高的SMRs。診斷後20年，兒童倖存者和年輕癌症倖存者之間的健康結局差異最為明顯。而有趣的是，35歲和45歲年齡段的累計死亡率，青少年和年輕成年組與兒童組中幾乎是一樣的。（圖1）

圖1：癌症診斷5年後倖存者的全因累積死亡率

這項研究還給出了一個重要信息，相比兒童癌症倖存者，由於原發癌的復發或進展，青少年和年輕成年倖存者的死亡風險要高出1.6倍（青少年倖存者死亡492例，兒童倖存者死亡325例）。另外，青少年和年輕成年癌症倖存者有患晚期慢性疾病和早逝的風險。雖然某些疾病的發病風險比兒童癌症倖存者要低，相比同齡的健康人群，仍然有非常高的風險，對這類人群進行長期隨訪十分有必要。

討論和啟示

該研究通過揭露慢性病嚴重程度的信息和數據，填補了研究的空白。研究人員也指出，這項研究的結果不能完全適用於當今接受治療的患者，因為他們可能採用的是跟過去十幾年完全不一樣的治療方案。另一個限制是，該研究中倖存者隊列並未包括該年齡組中常見的所有癌症。例如未包括性腺腫瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌的患者，但這些佔15-20歲診斷為癌症人數的將近40%。

這項研究證實了青少年和年輕成年癌症倖存者有長期健康問題的沉重負擔，為該人群規劃治療方案、制定隨訪計劃提供了部分證據，比如作者認為《兒童腫瘤學組長期隨訪指南》（Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers , COG LTFU Guidelines）中關於心臟監護的變化（圖2），也適用於青少年和年輕成年癌症倖存者。但是還需要更多前瞻性研究集中收集這類人群的客觀數據，準確描繪高危人群，並量身定製的篩查項目，重點是高危癌症的篩查，以降低發病率和過早死亡率，使之從中獲益。

圖2：最新版《兒童腫瘤學組長期隨訪指南》

另一方面，超過85%的青少年和年輕成年癌症倖存者在社區接受初級保健提供者的護理，這些提供者通常不熟悉癌症倖存者監測、篩查的相關指南。作者提出，應研究結合癌症專家和初級保健提供者的、基於風險的生存護理的新模型，例如以患者為中心的醫療之家，又例如用於管理糖尿病和心血管疾病的經典慢性疾病護理模型。使癌症倖存者及其醫療保健提供者可以隨時訪問電子病歷和治療摘要，初級保健提供者還能夠隨時與癌症專家順暢溝通。

該研究通訊作者美國芝加哥大學副教授Tara Henderson博士說：「需要集中精力，以確保年輕癌症倖存者得到長期健康監測，重點是癌症篩查，以減少他們的健康問題和早期風險。我們發現，倖存者對此類項目的依從性很差，因此我們需要做更多的工作來強調這對倖存者及其家人的重要性，強調初級衛生保健提供者進行終生護理的重要性，我們還需要進一步的研究以了解如何最好地做到這一點。為倖存者提供基於其風險的護理，應該包括社區中的癌症專家和初級護理提供者。」[8]

參考文獻

[1] Suh E, Stratton KL, Leisering WM, et al. Late mortality and chronic health conditions in long-term survivors of adolescent and early young adult cancers: a retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study. Lancet Oncol 2020; published online Feb 14. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(19)30800-9.

[2] Gunn ME, Malila N, La hdesma ki T, et al. Late new morbidity in survivors of adolescent and young-adulthood brain tumors in Finland: a registry-based study. Neuro-Oncology 2015; 17: 1412–18.

[3]Lorenzi MF, Xie L, Rogers PC, Pritchard S, Goddard K, Mcbride ML. (2011). Hospital-related morbidity among childhood cancer survivors in British Columbia, Canada: report of the childhood, adolescent, young adult cancer survivors (CAYACS) program. Int J Cancer 128: 1624–31.

[4]Bhuller KS, Zhang Y, Li D, et al. Late mortality, secondary malignancy and hospitalisation in teenage and young adult survivors of Hodgkin lymphoma: report of the Childhood/Adolescent/Young Adult Cancer Survivors Research Program and the BC Cancer Agency Centre for Lymphoid Cancer. Br J Haematology 2016; 172: 757–68.

[5]Brewster DH, Clark D, Hopkins L, et al. Subsequent mortality experience in five-year survivors of childhood, adolescent and young adult cancer in Scotland: a population based, retrospective cohort study. Eur J Cancer 2013; 49: 3274–83.

[6]Henson KE, Reulen RC, Winter DL, et al. Cardiac mortality among

200 000 five-year survivors of cancer diagnosed at 15 to 39 years of age: the Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study. Circulation 2016; 134: 1519–31.

[7]Prasad PK, Signorello LB, Friedman DL, Boice JD, Pukkala E. Long-term non-cancer mortality in pediatric and young adult cancer survivors in Finland. Pediatr Blood Cancer 58: 421–27.

[8]http://www.bio1000.com/figure/202002/1552377.html

[9]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30858-7/fulltext

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