破解PD1耐藥黑色素瘤治療難題！遠大醫藥給出創新方案

11月10日，港股上市公司遠大醫藥及其腫瘤免疫治療和DNA技術研發平臺美國OncoSec公司先後更新發布了TAVO聯合Keytruda（帕博利珠單抗）治療PD1耐藥黑色素瘤的IIb期KEYNOTE-695研究的最新中期分析結果。在54例被嚴格定義為對PD1藥物已經產生耐藥的轉移性黑色素瘤患者中，TAVO+Keytruda治療的客觀應答率（ORR）達到了30%，這個結果遠高於預期的20%客觀應答率終點數據。公司計劃憑藉該臨床研究的終點數據向FDA申報加速批准。

TAVO是OncoSec公司基於其ImmunoPulse技術平臺開發的一種first-in-class瘤內抗癌基因療法。在腫瘤位置確定之後，通過瘤內注射及短脈衝電穿孔的方式將可以表達IL-12的DNA質粒遞送至腫瘤微環境中，進而在瘤內產生局部作用的IL-12蛋白。IL-12是人體天然產生的免疫刺激蛋白，可激活細胞毒性淋巴細胞和NK細胞，並促進腫瘤特異性免疫反應，誘導免疫細胞識別並殺滅腫瘤細胞。

來源：OncoSec官網

為PD1難治的晚期黑色素瘤患者創造生存機會

黑色素瘤是黑色素細胞來源的一種高度惡性的腫瘤，多發生於皮膚，也可見於黏膜、內臟、眼底，或原發病灶不明。全球每年有大約20萬人被診斷為黑色素瘤，白種人黑色素瘤90%屬於非肢端皮膚型，中國人群則以黏膜和肢端皮膚型為主。與其他實體瘤相比，黑色素瘤除早期手術切除外，缺乏特效治療，預後差，致死年齡更低。

大多數黑色素瘤存在MAPK信號通路激活，如BRAF、NRAS、NF1突變，其中NRAS激活突變佔15%~25%，BRAF激活突變佔40%-60%，達拉非尼+曲美替尼、維莫非尼等藥物的獲批上市也為黑色素瘤提供了一個口服靶向組合療法。此外，黑色素瘤通常被認為是免疫原性最高的實體瘤，因此對免疫療法高度敏感，Keytruda、Opdivo等PD1單抗藥物最先獲批的適應症也均為黑色素瘤，為BRAF抑制劑耐藥的患者提供了二線治療的新選擇。但是當晚期黑色素瘤患者對PD1藥物也發生耐藥之後，就面臨無藥可用的局面。

TAVO瘤內注射可以改善腫瘤微環境，誘導免疫細胞識別並殺滅腫瘤細胞，與PD-1抗體藥物聯用有望克服上述難題。根據OncoSec公司2017年公布的一項II期臨床長期隨訪數據，該項名為OMS I-102的研究評估了TAVO+Keytruda針對PD1藥物可能無響應黑色素瘤患者的療效。結果顯示，第24周時的最佳總體緩解率達到50%（11/22），其中41%為完全緩解；隨訪15個月時的無進展生存率達到57%，而且疾病無進展患者的中位PFS均未成熟。上述出色的PFS數據無疑為TAVO+Keytruda治療PD1耐藥的黑色素瘤患者提供了證據支持。因此，TAVO在2017年6月8日獲得了FDA授予的用於治療不可手術切除的轉移性黑色素瘤的孤兒藥資格及快速通道等綠色通道資格，進而可以享受到臨床試驗費用稅收減免、研發資助、免NDA申請費、額外7年市場獨佔期的政策支持。

2017年5月10日，OncoSec與默沙東正式達成了一項臨床開發合作協議，將啟動一項代號為PISCES的多中心II期註冊研究，在既往接受過anti-PD1療法但是疾病出現進展的局部晚期或轉移性黑色素瘤（III~IV期）患者中評估TAVO+Keytruda（帕博利珠單抗）的安全性和療效。該研究於當年10月10日正式啟動，開始在美國和澳大利亞招募患者，代號KEYNOTE-69512月14日完成第1例患者給藥。

KEYNOTE-695研究計劃入組100例患者，此次最新的基於 54例患者的中期數據證明了TAVO + Keytruda對PD1耐藥黑色素瘤患者具有良好的療效和安全性：

• ORR達到了30%（16/54），CR為6%。該數據遠高於臨床試驗預期的獨立影像評估的客觀緩解率主要終點（ORR 為 20%）；
• 針對轉移性黑色素瘤 IV 期 M1c 和 M1d 患者的ORR 為 35%；
• 9%（5/54）患者的目標病變完全消除；
• 前期接受過 ipilimumab 治療的患者的 ORR 為 40%；
• TAVO + Keytruda的有效反應可長達兩年；
• 中位持續反應時間(mDOR)為 12.2 個月；
• 3級治療相關不良反應的發生率為 5.4%；
• 未出現4/5級治療相關的不良反應。

OncoSec和默沙東臨床合作正是期望給為PD-1/PD-L1 療法難治或無緩解的黑色素瘤患者提供新的治療方案。TAVO+Keytruda的組合在這類PD1難治患者中取得30%的緩解率，尤其是還包括6%的完全緩解，為少部分患者提供了長期生存機會，確實是非常可貴的一個結果。

事實上，TAVO單藥治療轉移性黑色素瘤也有不錯的療效。今年3月17日，OncoSec在Annals of Oncology雜誌上發布了TAVO單藥治療陽性黑色素瘤（III~IV期）的陽性結果。28例可評估患者至少接受1次瘤內注射TAVO的總體緩解率為35.7%，完全緩解率17.9%，中位PFS為3.7個月，隨訪29.7個月時中位OS尚未成熟。.

創新型IL-12製劑放大PD1抗體療效，有望點燃「冷」腫瘤

TAVO + Keytruda在PD1難治黑色素瘤中取得令人振奮的效果，IL-12瘤內作用機理也受到了越來越多學者的關注。今年4月13日，芝加哥大學Jeffrey Hubbell 等人在 Nature Biomedical Engineering 雜誌上發表的一項研究發現，IL-12與腫瘤微環境中血管性血友病因子（VWF，一種可與膠原蛋白結合的血液蛋白）的膠原蛋白結合域（CBD）融合後，形成的CBD–IL-12能有效促進局部免疫激活，同時免疫相關副作用減少且沒有廣泛的系統效應。在小鼠腫瘤模型中靜脈注射CBD–IL-12可促使對免疫檢查點阻斷耐藥的乳腺腫瘤完全消退，並與免疫檢查點阻斷產生協同作用，根除已形成的大型黑色素瘤。

5月14日，德國杜塞道夫大學醫學院的兩位專家在 Nature Biomedical Engineering 上發表文章對JeffreyHubbell的這項研究進行了探討，認為通過局部靜脈注射IL-12製劑並聯用PD1藥物，一方面可以降低IL-12全身給藥的免疫相關副作用，另一方面可以將「冷」腫瘤轉變為「熱」腫瘤，逆轉腫瘤內的免疫抑制微環境，進而讓聯用的PD1藥物產生更好的抗腫瘤效果。

除了在黑色素瘤適應症上的出色臨床結果，Jeffrey Hubbell 等人的研究同時也為TAVO聯合PD1單抗藥物用於治療三陰乳腺癌等其他腫瘤提供了理論依據。目前PD1/PD-L1藥物在三陰乳腺癌適應症上的進展還非常有限，僅有阿替利珠單抗聯合紫杉醇憑藉PFS改善2.6個月獲批。TAVO目前在開發的適應症還包括三陰乳腺癌、頭頸部鱗癌，均已進行至II期階段。

來源：NextPharma

2019年12月13日公布的II期KEYNOTE-890研究中期分析結果顯示，TAVO+Keytruda針對化療難治轉移性三陰乳腺癌患者的總體緩解率達到28.5%（4/14），其中1例伴有肝臟、骨骼、皮膚和淋巴結多處轉移的患者也產生了深度的部分緩解，3例患者的深度部分緩解持續時間超過6個月。相關結果也為TAVO在除黑色素瘤之外的其他適應症的開發奠定了基礎。

布局腫瘤治療「黑科技」，遠大醫藥投資OncoSec回報豐厚

在創新IL-12製劑TAVO獲得臨床療效數據驗證的同時，OncoSec公司也在構建和開發新的DNA編碼候選藥物，如二代產品SPARK，不僅包含增強版IL-12，還加入了CXCL9和CD3的基因序列。作為趨化因子和T細胞表面抗原，CXCL9和CD3可有效增強IL-12的能力，導致腫瘤微環境中T細胞浸潤和活性水平更高。

OncoSec同時也在積極開發新一代電轉設備產品APOLLO，屬於增效電轉系統，可顯著提高腫瘤內治療基因的轉染效率。該新一代產品目前處於臨床前研究階段，預計2020年向FDA提交新藥臨床研究（IND）申請。

適應症方面，OncoSec也在積極布局，配合其新的Visceral Lesion Applicator (VLA)系統，正從淺表的黑色素瘤向針對內臟深部病變的腫瘤發起挑戰，例如肝臟、肺部或胰腺病變。

OncoSec在抗傳染病領域亦取得突破，根據遠大醫藥及OncoSec最新公告，OncoSec與ProvidenceCancer Institute合作開發針對COVID-19的DNA疫苗CORVax12獲得美國FDA的新藥臨床試驗申請 (IND) 批准啟動研究者發起的I期臨床試驗。

CORVax12疫苗是目前唯一使用免疫刺激劑來促進對SARS-CoV-2病毒免疫反應的DNA疫苗，結合了OncoSec專有的TAVO電穿孔基因遞送技術平臺和美國國家過敏和傳染病研究所授權針對COVID-19病毒的可編碼DNA穩定三聚物SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)。通過電轉方式引入S蛋白和白介素12(IL-12)編碼序列，一方面誘導人體免疫系統產生能夠結合S蛋白的中和抗體，另一方面IL-12可有效限制T細胞衰竭，促使體內T細胞產生更強的抗病毒反應。

今年2月，港交所上市公司遠大醫藥聯合其子公司Sirtex Medical以每股2.5美元的價格認購獲得了OncoSec公司約53%的股權（遠大醫藥佔44%），同時取得了OncoSec公司所有產品在包括中國大陸在內的三十多個國家和地區的產品權益。截至11月13日（美國時間），OncoSec收盤價為5.7美元，股權投資收益高達128%。

遠大醫藥曾表示：「受益於OncoSec豐富的產品儲備及其專業化的研發實力，此次交易有助於進一步擴大腫瘤領域和精準治療領域的創新產品線」。遠大醫藥目前在腫瘤領域已擁有全球創新產品11個，並有10個產品在全球範圍內處於人體臨床試驗階段，共覆蓋8大實體瘤(包含肝細胞癌、結直腸癌、透明細胞腎細胞癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、轉移性黑色素瘤、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌) 治療領域。