盤點FDA近十年批准治療痛風的藥物

2020-11-26 健康一線視頻網

高尿酸血症(HUA)是因人體內嘌呤新陳代謝紊亂、血液中尿酸水平持續增高，導致過飽和狀態的尿酸結晶沉積在組織中，進而使有些人出現痛風。約20%的高尿酸血症患者會出現痛風的症狀，其餘80%沒有症狀。痛風主要特徵包括尿酸石、腎實質性病變、痛風石沉積、急性痛風關節炎反覆發作、慢性痛風性關節炎和關節畸形等。

現代流行病學研究表明，痛風的患病率因地域、性別不同差異很大。沿海、發達地區痛風患病率高於發展內陸地區，究其原因，沿海、發達地區是由食用海鮮等高嘌呤食物較多導致的；2013年我國HUA患病率男性約為16.85%，女性約為7.88%, 痛風患病率男性約為1.98%, 女性約為0.72%, 較以前明顯上升。隨著人們飲食結構的改變，更多地攝入高蛋白高嘌呤類化合物的食物，導致患病率越來越高。

在藥物研發領域，抗痛風藥也是熱門領域，近年來有多個抗痛風藥物經美國FDA批准上市。這一階段需使用降尿酸藥控制血尿酸水平，降尿酸藥物按作用機制可分為抑制尿酸生成藥、促尿酸排洩藥及分解尿酸的尿酸酶三類。

非布司他

非布司他(Febuxostat)是一種口服黃嘌呤氧化酶抑制劑，不同於別嘌醇及其活性代謝物羥基嘌呤醇， 非布司他是非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，並且僅抑制黃嘌呤氧化酶，而不抑制嘌呤和嘧啶代謝途徑中的酶，競爭性地抑制黃嘌呤氧化酶來阻斷次黃嘌呤的轉化，從而減少嘌呤核苷酸的生成，從源頭上抑制尿酸的產生，控制血尿酸水平。2009年由美國FDA 批准非布司他用於痛風的治療， 劑量為 40-80 mg/d, 輕度至中度腎衰竭的患者使用非布司他時不需要調整劑量。非布司他不良反應較輕，主要包括過敏、皮疹等。

Febuxostat的化學結構式

託匹司他

託匹司他(Topiroxostat)是一種新的黃嘌呤氧化酶抑制劑，於2013年在日本批准上市，它是也非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，其降尿酸優於別嘌呤醇，但低於非布司他。託匹司他心血管系統的不良反應少，可降低慢性腎臟病Ⅲ期且伴有痛風症患者的高尿酸水平，安全性較好。常見不良反應包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、噁心及皮疹等。

Topiroxostat的化學結構式

Lesinurad

Lesinurad於2015年12月由美國FDA批准上市，用於治療高尿酸血症及痛風。Lesinurad是URAT1和OAT4尿酸腎臟轉運體的選擇性抑制劑。URAT1屬於OAT(有機陰離子轉運蛋白)家族，URAT1和OAT4在尿酸的重吸收中發揮著重要作用，Lesinurad通過抑制URAT1和OAT4，進而阻止尿酸的重吸收，達到加速尿酸排洩，起到降低尿酸的作用。與其他的促尿酸排洩藥相比，Lesinurad並不影響GLUT9、ABCG2等外側的基底轉運蛋白，藥物相互作用的風險較低，且Lesinurad對線粒體毒性低，所以被過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPARγ)誘導的風險較低。Lesinurad起效迅速，在口服1-4小時內達到最高血藥濃度。由CYP2C9 代謝之後，隨尿液排出體外。此外，Lesinurad與黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇、非布司他聯用可以用於單獨使用黃嘌呤氧化酶抑制劑後尿酸未降低的患者。

Lesinurad的化學結構式

Duzallo

Duzallo於2017年8月由美國FDA批准上市，該藥為Lesinurad與別嘌呤醇的固定劑量組合，Duzallo是一日一次口服藥物，有200 mg Zurampic加200或300 mg別嘌呤醇兩個劑量。聯合使用Zurampic和別嘌呤醇比單獨使用別嘌呤醇尿酸控制在6 mg/dL的人數幾乎翻倍。別嘌呤醇減少尿酸(UA)的產生，Lesinurad通過選擇性地抑制尿酸在腎臟的重吸收，進而增加尿酸的腎排洩。 Duzallo的雙重機制組合可以解決尿酸的低效排洩和過量生產，從而降低體內尿酸水平。但該藥物不推薦無症狀高尿酸血症患者使用。其不良反應包括：急性腎損傷、肝毒性、心臟毒性、嗜睡等。

聚乙二醇重組尿酸酶(Krystexxa)

尿酸酶是一種將尿酸分解為更溶於水的尿囊素酶，通過促進尿酸分解降低尿酸。Krystexxa在2014年由美國FDA 批准，適用於血尿酸水平不達標或不能耐受口服降尿酸治療、頑固性痛風的患者。該藥通過腎臟排洩，禁用於葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏症者，高尿酸患者但未出現痛風的患者不推薦使用。聚乙二醇-尿酸酶生物利用率高、半衰期長，提高了患者的用藥順從性。尿酸酶藥物的安全性較高，且未影響患者的肝腎功能，是治療痛風的理想藥物。尿酸酶的主要不良事件為輸注反應，發生在多達40%的患者中，並且出現在尿酸降低起效之前，表現為噁心、皮膚潮紅和呼吸困難。大約40%多的患者存在高低度的抗體，通常針對聚乙二醇部分，並且與治療反應的喪失和輸注反應的風險增加有關。部分使用該藥的患者會出現嚴重的過敏反應，並且出現在使用該藥的2小時之內。已有研究顯示，使用免疫抑制劑可降低抗聚乙二醇重組尿酸酶抗體產生的風險。

秋水仙鹼

最早在公元一世紀就有文獻記載利用秋水仙的提取物治療痛風。但由於其毒性等原因，直到2009年7月才由美國FDA首次批准，用於痛風急性發作期和地中海熱的治療。目前，秋水仙鹼是治療痛風的一線用藥。其副作用包括腎、肝臟衰竭及嗜中性白血球減少症。值得注意的是，秋水仙鹼與大環內酯類、唑類抗真菌等藥物聯用會增加秋水仙鹼的毒性。

秋水仙鹼的化學結構式

結語

抗痛風藥物一直是藥物研發的熱門領域，隨著治療理念的進步與藥物新靶點不斷被發現，利用新靶點進行的降尿酸藥物研發也在不斷發展，未來將會有更多安全有效的藥物出現，為痛風患者帶來的福音。

參考資料：

1.痛風現代流行病學及其發病機制研究進展

2.Gout: An old disease in new perspective.

3.Recent advances in understanding and managing gou

4.2016 updated EULAR evidence-based recommendations for themanagement of gout.

5.2012 American College of Rheumatology guidelines formanagement of gout.

6.https://www.drugs.com

7.https://www.webmd.com

原標題：近十年被批准的治療痛風的藥物

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