Science：揭示人體組織中細胞類型特異性QTL

GTEx聯盟和其他研究機構在人類組織中繪製數量性狀基因座（QTL）的工作已經確定了大多數基因的表達QTL（eQTL）和剪接QTL（sQTL）。然而，這些研究主要是通過測量大塊組織（bulk tissue）樣本的基因表達來進行的，從而掩蓋了基因調控效應的細胞特異性，進而限制了它們的功能解釋。鑑定具有活性QTL的細胞類型將是揭示導致複雜性狀變異的分子機制的關鍵。最近的研究展示了通過使用細胞類型比例的計算估計，從大塊組織RNA測序數據中識別細胞類型特異性QTL的可行性。到目前為止，這樣的方法只應用於有限數量的細胞類型和組織。

在一項新的研究中，通過將這種方法應用於GTEx組織的不同細胞類型，來自德國、美國、西班牙和瑞士的研究人員表徵了人類組織中遺傳效應的細胞特異性，並描述這些效應對複雜性狀的貢獻。相關研究結果發表在2020年9月11日的Science期刊上，論文標題為「Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues」。

圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8528

越來越多的基於計算機的細胞類型解卷積方法和相關的具有細胞類型特異性標誌基因的參考序列集（reference panel）使得人們能夠從大塊組織基因表達數據中穩健地估計特定細胞類型的富集度。這些研究人員對來自GTEx項目的35個組織的7種細胞類型（脂肪細胞、上皮細胞、肝細胞、角質細胞、肌細胞、神經元和中性粒細胞）進行了基準測試，並使用它們的富集估計值來繪製至少一種細胞類型特異性的QTL。他們通過測試基因型和細胞類型富集之間的相互作用，繪製了這樣的細胞類型相互作用的eQTL（ieQTL）和sQTL（isQTL）。

通過使用43對組織和細胞類型，這些研究人員發現3347個蛋白編碼基因和長鏈基因間非編碼RNA（lincRNA）基因具有ieQTL，987個基因具有isQTL（在每對組織和細胞中的錯誤發現率為5%）。為了驗證這些發現，他們在現有的外部數據集中測試了QTL的複製，並應用eQTL雜合子的等位基因特異性表達進行了獨立驗證。

這些研究人員分析了細胞類型相互作用QTL的組織共享模式，結果發現ieQTL富集於具有組織特異性eQTL的基因，一般不在不相關的組織中共享，這說明組織特異性的eQTL來源於組織特異性的細胞類型。

最後，這些研究人員測試了ieQTL和isQTL與87個複雜性狀的遺傳關聯的共定位情況。他們發現細胞類型相互作用QTL富集於複雜的性狀關聯，並發現了數百個在大塊組織中未被檢測到的位點的共定位，相應地比與標準QTL的共定位增加了>50%。這些結果還揭示了類似數量的共定位標準QTL的細胞特異性和潛在起源。

在GTEx組織中鑑定出的7種細胞類型的ieQTL和isQTL表明絕大多數細胞類型特異性QTL還有待發現。這項研究的共定位結果表明繪製細胞類型特異性QTL的綜合圖譜將對獲得複雜性狀關聯的機制理解非常有價值。這些研究人員預計，這項研究中提出的方法將可作為繪製單細胞中QTL的研究的補充。