10月25日，Mirati Therapeutics在第32屆國際分子靶標與癌症治療學研討會（EORTC-NCI-AACR）上發表兩項關於其KRAS G12C選擇性抑制劑Adagrasib（MRTX849）的最新臨床數據，顯示Adagrasib對攜帶KRAS G12C突變的晚期/轉移性非小細胞肺癌，客觀緩解率（ORR）達到45%，疾病控制率為96%；對攜帶KRAS G12C突變的結直腸癌ORR為17%，疾病控制率94%。
單純從數據來看，Adagrasib確實優秀，畢竟Sotorasib（AMG510）在9月剛剛公布針對非小細胞肺癌和結直腸癌的最新數據，ORR分別為32.2%和7.1%，疾病控制率分別為88.1%和73.8%。不過Adagrasib是否具有優勝Sotorasib的潛力，還需分析一下這些數字背後的信息。當然，由於並不是頭對頭的臨床研究，本文也不是標準意義上的優劣分析，僅供參考。
（來源：NextMed資料庫）
一、入組患者的基線情況
Adagrasib納入的患者白人居多，中位年齡65歲，當前或此前吸菸以及接受過PD-1/L1治療的患者達89%。
Adagrasib臨床NSCLC患者基線概況[2]
在Sotorasib的臨床研究中，共納入59例NSCLC患者和42例結直腸癌患者，但患者處於不同的劑量隊列研究中，並未全部接受推薦劑量（960mg）。中位年齡為60歲，當前或此前吸菸的比例與Adagrasib相當，NSCLC患者幾乎全部接受過以鉑類為基礎的化療和PD-1/L1治療，這一比例要高於Adagrasib，在接受先前系統抗癌治療的中位線級為3。
Sotorasib臨床患者概況[1]
二、有效性數據
Adagrasib在NSCLC隊列，評估了51位患者（14位來自Ⅰ/Ⅰb期；37位來自Ⅱ期，雖然來自不同研究，但給藥劑量相同），45％的患者具有客觀反應（23/51位患者，其中5例患者的部分反應未經證實且仍在接受治療），70％（16/23）的應答者對腫瘤的最佳應答大於40％，患者的疾病控制率為96％（49/51）。在中位隨訪時間3.6個月內，65％（33/51）的患者仍在接受治療，83％（19/23）的反應者尚未進展，仍在接受治療。
Adagrasib的NSCLC有效性數據[2]
但是，Adagrasib這一數據是針對具有臨床活性且具有≥1可評估病灶的患者群體，而不是針對納入研究的全部病例。如果按納入研究的全部患者計算，Adagrasib在Ⅰ/Ⅰb中的ORR應為33.3%（6/18），疾病控制率為77.8%（14/18）.在Ⅰ/Ⅰb和Ⅱ期研究中ORR應為29.1%（23/79），疾病控制率為62.0%（49/79）。這與Sotorasib數據相比，似乎並未顯示優勢。而Sotorasib在推薦劑量（960mg）隊列中，35.3% (12 /34) 患者顯示PR，疾病控制率為91.2% (31/34) 。
Sotorasib有效性數據[1]
同樣，在CRC中，Adagrasib 單藥治療攜帶KRAS G12C突變的結直腸癌：ORR 17%，疾病控制率94%。但是，若根據納入研究的患者進行換算，ORR則為12.5%，疾病控制率70.8%。
Adagrasib臨床CRC及其他患者基線概況[2]
三、安全性數據
在接受600mg BID的110名患者中，Adagrasib單藥治療的耐受性良好，任何級別的不良反應（TRAEs）發生率為85%，最常見（≥20%）不良反應為噁心（54%）、腹瀉（51%）、嘔吐（35%）、疲勞（32%）和ALT升高（20%），3級及以上不良反應發生比例為32%，分別發生1例復發性肺炎和心力衰竭的5級不良反應，4.5％的患者因治療相關不良事件導致停藥，不良反應導致停藥的概率為7.5%。
Adagrasib不良反應數據[2]
相較而言，Sotorasib不良反應事件發生的比例更高了一些。125例患者報告了治療期間發生的不良事件（96.9％），最常見的是腹瀉（38例[29.5％]）、疲勞（30例[23.3％]）和噁心（27例[20.9％]）。68例患者中報告了3級或更高級別的不良事件（52.7％）。共73名患者（56.6％）出現了與治療相關的不良事件，2名患者（1.6％）出現嚴重不良事件，15位患者（11.6％）報告了3級或4級治療相關的不良事件。與治療相關的3級不良事件包括丙氨酸轉氨酶（ALT）水平升高（4.7％）、腹瀉（3.9％）、貧血（3.1％）、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高 （2.3％）、血鹼性磷酸酶水平增加（1.6％）、肝炎（0.8％）、淋巴細胞計數減少（0.8％）、γ-穀氨醯轉鐵酶水平增加 （0.8％）和低鈉血症（0.8％）。一名患者（0.8％）報告了與治療相關的4級ALT升高，1名患者（0.8％）由於與治療有關的3級ALT和AST水平升高而中斷治療 。
Sotorasib不良反應數據[1]
Adagrasib和Sotorasib均有5級不良事件的發生，但在因不良反應導致停藥的概率上卻相差不大（7.5% vs 7.0%）。
總之，有效性方面，NSCLC患者中，Adagrasib總的ORR為29.1%（23/79，以納入研究的全部患者計，給藥劑量相同），Sotorasib在推薦劑量（960mg）隊列中，35.3%(12 /34) 患者顯示PR，並且Sotorasib的疾病控制率要高於Adagrasib；在CRC患者群體中，Adagrasib的ORR高於Sotorasib，疾病控制率兩者暫未顯示出數值上的較大差異。當然，以上數據並不是兩種藥物的最終臨床數據，臨床樣本量較少，更不是頭對頭的臨床優劣對比，僅是在目前數據中窺探一下這兩種KRAS G12C抑制劑的潛在臨床有效性差異。
參考資料：
#1 KRASG12C Inhibition with Sotorasib inAdvanced Solid Tumors，N Engl J Med，September 20, 2020
#2 Mirati官網，October 25, 2020，InvestorEvent at the EORTC-NCI-AACR Virtual Conference