病歷摘要
患者,社會表型為男性,12歲,學生,因「血壓升高10個月,左腎上腺切除術後8個月」入院。
患兒於10個月前體檢時發現血壓升高,達150/100 mmHg左右,無心慌、心悸、頭痛、頭暈及多汗乏力,無下肢軟癱等不適,就診醫院建議觀察,其後檢測血壓持續高於正常,8個月前在當地醫院行24小時動態血壓檢查示最高190/132 mmHg,血、尿皮質醇在正常範圍,促皮質激素稍高,尿游離腎上腺素兩次複查均高於正常,放射性核素標記的間碘苄胍(MIBG)顯示「左側腎上腺佔位」,結合影像學結果,診斷為「雙腎上腺皮質增生,嗜鉻細胞瘤可能」,並行左腎上腺切除術,術後病理示腎上腺皮質結節狀增生。但血壓控制仍不理想,給予「氨氯地平(絡活喜)5 mg qd」治療後,患兒血壓仍波動於130~140 mmHg /80~100 mmHg左右。1個月前,為進一步診治來我院。
患兒自患病以來,體重無明顯變化,飲食、睡眠可,大小便正常。否認同種疾病家族史,否認其他遺傳疾病家族史。出生體重4 kg,足月順產。
追問病史發現,患兒幼年時生長速度快於同齡人,6歲半左右開始有勃起、遺精等現象,身高、力氣均明顯超過同齡人,但近1年來,身高未再增加。
入院查體 T 37°C,P 80次/分,R 20次/分,BP 140/100 mmHg,身高165 cm,體重69 kg,體重指數(BMI)25.3。神志清,營養中等,自主體位,查體合作。無多血質面容,無滿月臉及水牛背,無向心性肥胖。全身皮膚黏膜無黃染及出血點,無水腫,全身淺表淋巴結未捫及。眼瞼無水腫,鞏膜無黃染,雙側瞳孔等大等圓,對光反射存在。咽後壁無充血,口唇不發紺。頸軟,頸靜脈無怒張,甲狀腺未捫及。雙側乳腺無發育。雙肺呼吸音清,未聞及羅音,心率85次/分,律齊,腹部平軟,腹壁無紫紋,左側腹部可見陳舊性手術瘢痕,肝脾肋緣下未觸及,Murphy徵(-),全腹無壓痛及反跳痛。脊柱四肢無畸形,雙下肢無水腫,雙足背動脈搏動可及,皮溫正常。腋毛陰毛濃密,陰莖約4 cm,睪丸約2 ml左右。神經系統檢查,病理徵未引出。
輔助檢查
外院術前檢查:
血清游離皮質醇(F)晝夜節律(8 am、4 pm、12 pm)存在,分別為10.6 μg/dl、12.5 μg/dl、4.2 μg/dl;尿F 68.1 μg/24h;1 mg 地塞米松抑制試驗血F明顯受抑制,降至2.4 μg/dl;8 am查促腎上腺皮質激素(ACTH) 87.1 pg/ml ↑;血醛固酮52.7 pg/ml(基礎)、46.2 pg/ml(激發);尿醛固酮0.70 μg/24h;基礎及激發血漿腎素活性(0.01 ng/ml/h和0.20 ng/ml/h)均明顯降低;尿游離腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺分別為86.3 μg/24h↑、55.4 μg/24h和381.9 μg/24h;次日複查分別為192.4 μg/24h↑、64.6 μg/ml和703.2 μg/24 h↑;性激素6項:泌乳素(PRL)10.15 ng/ml,促黃體生成素(LH)0.57 mIU/ml↓,卵泡刺激素(FSH)0.3 mIU/ml↓,雌二醇(E2)9.32 pg/ml,孕酮(P)1.53 ng/ml↑,睪酮(T)0.56 ng/ml。
外院(術前)影像學檢查:
垂體MRI示「垂體微腺瘤可能」;CT示「雙腎上腺增生,左腎上腺腺瘤可能」; MIBG示「左腎上腺嗜鉻細胞瘤可能」。
入院檢查:
血鉀3.0 mmol/L↓,24小時尿:Na+ 166.8 mmol/L,K+ 28.44 mmol/L,Cl- 139.2 mmol/L;血F晝夜節律(8 am、4 pm、12 pm)分別為15.8 μg/dl、13.1 μg/dl、4.5 μg/dl;24小時尿F為38.2 μg;血ACTH 692 pg/ml↑,複查866 pg/ml↑;血醛固酮41.8 pg/ml(基礎)、42.4 pg/ml(激發);尿醛固酮0.70 μg/24h↓;血漿腎素活性0.14 ng/ml/h(基礎)、0.30 ng/ml/h(激發)↓;血管緊張素Ⅱ20.0 pg/ml(基礎)、36.0 pg/ml(激發);血甲氧基去甲腎上腺素(NMN)67.5 pg/ml,血甲氧基腎上腺素(MN)38.0 pg/ml;尿游離腎上腺素3.82 μg/24h,尿游離去甲腎上腺素100.46 μg/ml,尿游離多巴胺375.36 μg/24h。
性激素6項:PRL 27.45 ng/ml↑,LH<0.07 mIU/ml↓,FSH 0.05 mIU/ml↓,E2 33.0 pg/ml,P 1.0 ng/ml↑,T 4.2 ng/ml↑。
腎上腺源性雄激素:硫酸脫氫異雄酮(DHEAS)120.9 μg/dl↑、雄烯二酮19.39 ng/ml↑、血清17羥孕酮(17-OHP)14.59 ng/ml↑。
甲狀腺功能:三碘甲狀腺原氨酸(T3)1.58 nmol/L、甲狀腺素(T4)83.19 nmol/L、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)4.75 pmol/L、游離甲狀腺素(FT4)14.89 pmol/L、超敏促甲狀腺素(sTSH)1.975 uIU/L;甲狀腺微粒體抗體(MCAB)1.5%、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)1.0 U/ml、甲狀腺球蛋白(TG)8.1 ng/ml、甲狀旁腺素(PTH)114.4 pg/ml。
入院影像學檢查:
腎上腺CT示「雙側腎上腺較前顯著增生,右側為著」;垂體MRI示「垂體未見明顯異常」。骨齡片顯示骨骺基本癒合,約18歲左右。
診治經過
患者,少年男性,查體發現血壓升高。外院查皮質醇正常,ACTH稍高,尿兒茶酚胺類物質升高,CT示雙側腎上腺增生,疑為「嗜鉻細胞瘤」。患兒接受「左側腎上腺大部切除術」,術後血壓控制不佳,8個月後來我院複查。追問病史,存在性早熟症狀,查血鉀低於正常,血尿皮質醇仍在正常範圍,但ACTH較前顯著升高,腎上腺源性的雄激素前體也明顯高於正常,並呈低腎素活性;CT複查示雙側腎上腺較前明顯增生,提示腎上腺皮質激素合成不足。
臨床診斷:先天性腎上腺增生 11β羥化酶缺陷症
在獲得知情同意後,對患兒及其父母的外周血DNA進行CYP11B1基因突變檢測,發現R453Q及R454C的複合雜合突變,確認11β羥化酶缺陷症診斷成立。遂給予地塞米松0.375 mg qd治療,停用降壓藥物。2個月後隨訪,患兒血壓降至120/80 mmHg左右,複查血ACTH為30 pg/ml,17羥孕酮水平為1.29 pg/ml,均明顯降低,血鉀恢復正常。目前患者仍在隨訪中。
討 論
drenal hyperplasia,CAH)是由基因突變導致腎上腺皮質激素生物合成過程中必需酶缺陷,從而使腎上腺皮質類固醇激素合成障礙引起的一組疾病,由常染色體隱性遺傳。腎上腺皮質所合成的類固醇激素主要有糖皮質激素、鹽皮質激素和雄性類固醇激素。在皮質激素合成過程中,由於不同的酶缺陷而致皮質醇合成不足,ACTH代償性分泌增加,腎上腺皮質增生以彌補皮質激素合成的不足。影響依次為類固醇急性調節蛋白(StAR)缺陷所致的膽固醇轉變為孕烯醇酮障礙、17α羥化酶/17,20碳鏈裂解酶、3β類固醇脫氫酶、21羥化酶、11β羥化酶等缺陷。除3β類固醇脫氫酶外,餘均屬於細胞色素氧化酶P450(CYP)。StAR蛋白、17α羥化酶/17,20碳鏈裂解酶及3β類固醇脫氫酶缺陷可導致3種腎上腺皮質激素合成障礙,而後兩種酶缺陷只引起皮質醇和醛固酮合成減少,性激素合成相應增加。因此臨床表現也各不相同。
11羥化酶缺陷症是先天性腎上腺皮質增生症的少見類型,約佔5%~8%。人類的11β羥化酶有兩種同工酶,11β羥化酶(CYP11B1)和醛固酮合成酶(CYP11B2)。前者在鹽皮質激素的合成通路中,將去氧皮質酮轉化成皮質酮,再經過醛固酮合成酶的作用最終合成醛固酮;11β羥化酶的另外一項作用是將去氧皮質醇合成為皮質醇。因此,當該酶缺陷時,束狀帶糖皮質激素合成顯著減少,ACTH反應性分泌增加,雙側腎上腺增生。同時,由於該酶功能受累,使得酶的底物及其前體物質積聚,鹽皮質激素產生通路中去氧皮質酮大量增加,該物質具有強大的理糖作用和理鹽作用,理糖作用足以代償皮質醇的不足,患者極少出現腎上腺皮質功能危象的表現,但可有消瘦和色素沉著;理鹽作用則導致水鈉瀦留,血容量增加,出現高血壓、低血鉀等表現;由於腎上腺束狀帶及球狀帶類固醇激素的合成均受到影響,因此過量的前體物質積聚,使腎上腺源性的性激素合成增加,雄激素產生過多,臨床上表現為男性性早熟和女性男性化。
本例患者特點為:少年起病,以血壓升高為主要表現。血壓最高達190/132 mmHg,查雙側腎上腺增生合併單側結節,行單側腎上腺大部切除後,血壓控制不理想,且出現雙側腎上腺增生更加明顯,ACTH顯著升高,提示存在腎上腺原發的皮質醇合成障礙。患者還存在低血鉀但鹽皮質激素合成及腎素活性受抑。追問病史,患者有性早熟症狀及體徵,實驗室檢查發現腎上腺源性雄激素合成增加,符合11β羥化酶缺陷症診斷,並經基因診斷確認。
在鑑別診斷上,少年起病的高血壓應與其他先天性疾患如Liddle症候群等,以及其他原因的繼發性高血壓如嗜鉻細胞瘤、原發性醛固酮增多症、Cushing症候群等進行鑑別。Liddle症候群也可出現瀦鈉性的高血壓、低血鉀,且腎素活性明顯受抑,但腎上腺影像學檢查應無異常,且無性早熟徵象。各種繼發性高血壓也有各自的特點,如嗜鉻細胞瘤常有「頭痛、心悸、多汗」三聯徵,切除腫瘤後血壓常可恢復正常,且血MN和NMN顯著高於正常可作為特異性診斷指標。而該患兒亦不具備原醛和Cushing症候群的臨床特點,各項輔助檢查也相應除外上述疾患。
與其他先天性腎上腺增生症的治療類似,11β羥化酶缺陷症的治療也以糖皮質激素替代為主,通過糾正腎上腺皮質功能,抑制ACTH分泌及垂體腎上腺軸的不良反饋,達到抑制鹽皮質激素分泌,使高血壓和低血鉀的臨床表現得以控制,並進一步達到糾正腎上腺源性雄激素合成紊亂的目的。
對於兒童或青少年患者,建議使用對生長發育影響較小的短效糖皮質激素如氫化考的松等。本例患兒骨骺已基本癒合,高血壓低血鉀的症狀較重,故給予地塞米松0.375 mg qd治療,並密切隨訪。本例患兒還存在睪丸偏小,與陰莖不成比例的情況。在糾正皮質激素合成紊亂後,建議進一步評價睪丸的雄激素合成功能,必要時給予FSH促進生精細胞的發育,以期保留其生育功能。
點 評
先天性腎上腺皮質增生症雖然不常見,但其危害不容忽視。在臨床上,該病常常表現出高血壓,雄性激素分泌增多等症狀,對於出現這類症狀的青少年患者,一定要高度警惕,以避免不必要的手術或不恰當的治療,給患者帶來傷害。(王衛慶)
腎上腺CT(術前):雙腎上腺增生,左腎上腺腺瘤可能
腎上腺CT(術後):雙側腎上腺較前顯著增生,右側為著
上海瑞金醫院內分泌代謝病臨床醫學中心 楊軍 張惠傑 寧光 等