遺傳信息的不確定性源於不斷變化的解讀方式 | BMC Medical Genomics

遺傳信息的不確定性源於不斷變化的解讀方式 | BMC Medical Genomics

論文標題：Reinterpretation, reclassification, and its downstream effects: challenges for clinical laboratory geneticists

期刊：BMC Medical Genomics

作者： Julia El Mecky, Lennart Johansson et al.

發表時間：2019/11/29

DOI：10.1186/s12920-019-0612-6

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隨著對人類基因組的了解不斷深入，我們能越來越清楚地理解其序列變化對我們的健康和疾病的影響。根據測序數據，我們可以適時對疾病的診斷和臨床管理做出改變。這些改變應如何進行，以怎樣的頻次進行且由誰來負責？最近在BMC Medical Genomics 上發表的一篇文章對此進行了討論。

一個基因檢測案例引發的思考

Samila（此為虛擬案例）在19歲時常感到呼吸急促，隨後被診斷為心臟跳動異常。為了找出原因，心臟病學專家建議她去做基因檢測。基因檢測結果顯示一切正常，藥物治療也非常有效，所以Samila認為這應該只是個意外。然而，在她26歲時，她的心臟病學專家突然告訴她一個壞消息：她有一部分DNA被確定為與擴張型心肌病有關。這是怎麼回事？

基因測試：確定中的不確定

遺傳檢測主要檢查基因組的一部分或者甚至整個基因組，而基因組中蘊藏了由DNA編碼的所有遺傳信息。

人類遺傳學主要研究人類基因組的工作機制以及基因組的多樣性在疾病發展中的作用。這些研究發現，我們的基因能夠解釋某些疾病，能夠預測未來會不會患有疾病，以及我們的下一代有沒有患這些疾病的風險。

我們常常認為有了基因檢測的結果，那麼後續的一切發展就是確定的了，我們當前和未來的健康風險也應當是確定的。然而，事實並非如此，基因和健康的關係並非一目了然。基因檢測提供的信息通常包含許多不確定性。

其中一種不確定性來源於對遺傳信息解讀的不斷變化。在不同的時間進行基因測試或解讀其數據，可能會有不同的結果。這不僅會讓患者感到迷茫，而且也讓遺傳學家頗為頭疼。

不變的基因組，變化的信息

不管人怎麼變，基因組不會變。早在受孕時就遺傳下來的基因組是到死也不會改變的。因此，很多人會像Samila一樣不明白，既然已經弄清楚了DNA的序列，為什麼會在多年後被告知新的遺傳信息。事實上儘管基因組不會改變，但我們對基因組的了解和解讀是不斷變化的。

通過基因測試，我們可以檢查單個基因組是否具有不同於模板（即「人類參考基因組」）的變異。每個人都有數百萬種不同於該參照的變體，但大多數變體是無害甚至有益的。那麼，對於患者來說，我們需要確定這些變異是否能解釋或預測病情，或者壓根與病情無關。

人類遺傳學專家被比作是分子偵探。

插圖作者 Julia El Mecky

從這個意義上說，遺傳學家是一群分子偵探。他們致力於發現證據，從而確定他們的「嫌疑人」（即個體基因組的變異）是否與某些疾病的發展有關。

與犯罪調查類似，審查基因組中的「證據」也會因為不斷有新的證據出現而變得更加複雜。這些新的證據可能會定義遺傳變異在疾病中的作用。

以Samila為例，一開始並不能確定最初發現的某些遺傳變異與疾病是否相關。但是隨著有更多患有相同疾病的患者表現出這種遺傳變異，我們就能確定它確實與心肌病有關。

新證據對患者意義重大

不斷明了的遺傳學證據可能會對患者及其親屬的治療決策、醫療方案和生活決策產生重大影響。

像Samila這種情況，不管採取何種治療方法，慢性心臟病都是會繼續發展下去的。因此Samila最好找一份壓力比較小的工作。她的孩子有50％的機率發生遺傳變異，這說明他們患上類似疾病的風險更高。

新的證據可以改變對遺傳變異的「判斷」。

插圖來源：Julia El Mecky

遺傳健康專家面臨的挑戰

新的遺傳技術能以前所未有的速度產生與遺傳變異相關的信息，從而隨時間推移不斷地為遺傳變異與疾病之間的關係提供新數據。

遺傳知識是不斷變化的，這對專業人員來說是極大的挑戰。

例如，實驗室裡遺傳學家的工作是闡釋遺傳變異的意義。那麼對於已經進行了遺傳測試的人來說，在識別並提供重要的健康信息方面，遺傳學家能做些什麼呢？

如果實驗室能制定一項政策來例行檢查所有新的證據並在相關信息中中更新對遺傳數據的解讀，那麼像Samila這樣的患者就能夠更早地獲得重要的醫學信息，或許會因此考慮採取一些措施來防止其子女遺傳到這樣的變異。

但是，專家審查大量的新證據會產生很大的工作量，導致資源緊張，從而有可能減少花在醫療保健其他方面的時間。那麼Samila或她的初級保健醫生是否有責任定期要求更新信息？

重要的一點是，要從各相關方的角度考慮並通過研究來探討這些問題。而我們的研究正是在遺傳學實驗的背景下探討了這些問題。這篇文章提出了臨床遺傳學實踐中的重要事項，歡迎點擊「閱讀原文」了解論文詳情。

摘要：

Background

In recent years, the amount of genomic data produced in clinical genetics services has increased significantly due to the advent of next-generation sequencing. This influx of genomic information leads to continuous changes in knowledge on how genetic variants relate to hereditary disease. These changes can have important consequences for patients who have had genetic testing in the past, as new information may affect their clinical management. When and how patients should be recontacted after new genetic information becomes available has been investigated extensively. However, the issue of how to handle the changing nature of genetic information remains underexplored in a laboratory setting, despite it being the first stage at which changes in genetic data are identified and managed.

Methods

The authors organized a 7-day online focus group discussion. Fifteen clinical laboratory geneticists took part. All (nine) Dutch clinical molecular genetics diagnostic laboratories were represented.

Results

Laboratories in our study reinterpret genetic variants reactively, e.g. at the request of a clinician or following identification of a previously classified variant in a new patient. Participants currently deemed active, periodic reinterpretation to be unfeasible and opinions differed on whether it is desirable, particularly regarding patient autonomy and the main responsibilities of the laboratory. The efficacy of reinterpretation was questioned in the presence of other strategies, such as reanalysis and resequencing of DNA. Despite absence of formal policy regarding when to issue a new report for clinicians due to reclassified genetic data, participants indicated similar practice across all laboratories. However, practice differed significantly between laboratory geneticists regarding the reporting of VUS reclassifications.

Conclusion

Based on the results, the authors formulated five challenges needing to be addressed in future laboratory guidelines: 1. Should active reinterpretation of variants be conducted by the laboratory as a routine practice? 2. How does reinterpretation initiated by the laboratory relate to patient expectations and consent? 3. When should reinterpreted data be considered clinically significant and communicated from laboratory to clinician? 4. Should reinterpretation, reanalysis or a new test be conducted? 5. How are reclassifications perceived and how might this affect laboratory practice?

（來源：科學網）

 

 

 

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