Toll樣受體是典型的模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)。TLRs的激活是免疫系統激活的第一防線，會引起感染位置的中性粒細胞和巨噬細胞的激活和募集，並且會提高殺菌活性。TLRs信號通路通過多種多樣的，在其他受體中也存在的胞內分子傳遞信號(比說MAP和IκB激酶)，進而初始大量的促炎因子的基因表達。然而，這些通路是怎樣如此不同但又精確的控制某些特殊基因的表達的原因還沒有完全被研究清楚。
上一期我們了解了TLRs家族的結構，家族成員，以及家族成員的分布。我們從這一期開始就來了解一下現階段為止TLRs信號通路的信息。對TLRs信號通路中的每一個因素有一個全面的了解，可能會對未來開發針對免疫疾病的藥物有重要的幫助。
Figure 1. IL-1R和TLR的結構高度相似。上一期我們介紹過TLR和IL-1R的胞內結構一致，而在胞外結構上IL-1R擁有類似於Ig蛋白樣的區域，而TLR的胞外區是多聚亮氨酸重複區域。胞內區域(Toll/IL-1R,TIR)的一致意味著這兩種受體之間下遊信號的高度相似。
Table 1. 迄今為止發現的TLR在細胞上的定位及其配體和TLR的下遊信號適配器。
*CpG-ODN, synthetic oligodeoxyribonuclotides containing CpG motifs; IAQ, imidazoquinolines, including resiquimod and imiquimod; LTA, lipoteichoic acid; MAL, MyD88 adapter-like; MALP2, macrophage-activating lipopeptide 2; MMTV, mouse mammary tumor virus; PAM3CSK4, synthetic triacylated lipopeptide Pam3Cys-SKKKK × 3 HCl; PAM2CSK4, synthetic diacylated lipopeptide Pam2Cys-SKKKK × 3 TFA; Poly-IC, polyinosinic-polycytidylic acid; ssRNA, single stranded RNA; VSV-G, vesicular somatitis virus G protein; ZYM, zymosan.
不同的TLR個體可以識別很多個結構不相同的配體。研究發現(Poltorek et al., 1998; Hoshino et al., 1999)，TLR4在識別脂多糖(革蘭氏陰性菌的重要組成部分，Lipopolysaccharide, LPS)中起到重要作用。除了脂多糖，其他研究還發現，TLR4還可以接受紫杉醇，呼吸道合胞病毒融合蛋白，纖連蛋白的額外區域A，熱休克蛋白60，熱休克蛋白70和透明質酸。搞清楚為什麼TLR4會識別如此多結構並沒有相關性的受體應該會是一件很有趣的事。
TLR2對分枝桿菌(mycobacteria)和酵母細胞的細胞壁組成部分酵母聚糖，以及革蘭氏陽性菌的應答有重要作用。TLR6還可以輔助TLR2識別支原體的脂蛋白。TLR5會介導細菌鞭毛蛋白引起的免疫應答。最近的研究發現ssRNA是TLR7/8的天然配體。siRNA激活天然免疫系統是序列特異性的，而且主要發生在功能性表達TLR7/8的免疫細胞裡面。同時，TLR7/8還有很多其他的配體，比如說現在好多藥企正在研發的TLR7/8激動劑。研究發現TLR9可以識別未甲基化的細菌CpG DNA，同時，TLR3可以識別雙鏈RNA(dsRNA)。TLR11在識別尿道致病菌中有重要作用。TLR10，12和13的天然配體目前還不清楚。
因為TLR11,TLR12和TLR13都僅僅表達在小鼠，所以後續我們就不再討論了。
免疫刺激siRNA除了誘導細胞因子和幹擾素的生成，也可以引起單核細胞(monocytes)的成熟及分化，比如說分化成巨噬細胞，樹突狀細胞和人骨髓CD34+祖細胞。
因此，TLRs的信號不僅僅可以誘導產生對抗外來侵略者的細胞因子，也可以誘導免疫細胞的成熟來形成足夠高的免疫應答。TLRs也可以識別生物體自身產生的化合物比如HSPs和纖連蛋白，意味著TLRs很可能也作為生物體內的危險感知器，而並不是簡單的僅僅具有上面所提到的這些識別配體的功能。當然，很多細胞也有不基於TLR的，細胞內的檢測系統來感知病毒逃逸並起始免疫應答。
1、TLR介導的依賴MyD88和不依賴MyD88的信號通路
過去10年中，研究者針對PRRs(模式識別受體，pattern-recognition receptors)是如何將識別病原體收集到的信息轉化合適的細胞應答，做了大量研究。通過TLR激活的下遊信號可以大致分為MyD88依賴和非MyD88依賴的通路，因為MyD88可以作為除TLR3外其他TLRs的通用適配蛋白。TLR激活的通路主要途徑IκB激酶(IKK)，MAPK和磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKt通路。這些通路調節細胞活力和炎症之間的平衡。
Figure 2. TLR介導的通路大致可以分為依賴MyD88和不依賴MyD88的通路。除了TLR3之外，其他的TLR都需要MyD88傳遞信號。TLR7，8和9通路在pDCs中佔據主要地位。MyD88結合受體的TIR區域，使IRAK4磷酸化致使IRAK1磷酸化。IRAK1磷酸化TRAF6致使TAK複合體泛素化。激活IKK, JNK和p38通路會導致最後的炎症和抗病毒應答。ISRE, 幹擾素刺激應答因子(interferon stimulatory response element); κB, κB位點; p, 磷酸化; ub, 泛素化.
TLR激活的信號通路主要取決於配體結合TLR後所募集到TIR區域的適配蛋白。目前認為，共有4種細胞質適配蛋白在TLR介導的信號通路的特異性上起到重要作用。其中，TLR4信號通路包含著所有適配蛋白，MyD88, MAL, TRIF以及TRAM。
本文Figure 2，圖2中，包括了我們目前對TLR的信號通路所知道的所有信息。
MyD88: myeloid differentiation primaryresponse gene 88)；
MAL: MyD88 adapter like; also known asTIRAP (TIR domain-containing adapter protein)；
TRIF: TIR domain-containing adapter proteininducing IFN-β; also known as TICAM1 (TIR domain-containing adapter molecule1);
TRAM: TRIF-related adapter molecule ; alsoknown as TICAM2 (TIR domain-containing adapter molecule 2).
小結
這一期我們簡要了解了TLR受體的ligand，也就是天然配體。TLR受體為何能接受多種結構並不相關的配體至今仍不清楚。目前很多處在臨床期的抗腫瘤藥物靶點都是TLR受體，比如說TLR7/8激動劑，這些我們在後面章節再慢慢介紹。我們這一期還介紹了TLR受體被激活後，傳遞下遊信號主要通過依賴和不依賴MyD88兩種方式。
我們還了解到，TLR激活的通路主要途徑IκB激酶(IKK)，MAPK和磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKt通路。其中，TLR4信號通路包含著所有適配蛋白，MyD88, MAL, TRIF以及TRAM。
我們下一期繼續介紹TLRs激活後的下遊適配蛋白，以及激酶，等等。
Reference:
1. EXPERIMENTAL and MOLECULAR MEDICINE, Vol. 39, No. 4, 421-438, August 2007
重塑腫瘤免疫遊戲規則？TLR激動劑
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