Cell子刊:剝奪乳腺癌能量供應 新型化合物展現巨大治療前景

2020-12-05 生物谷

2016年6月6日訊 /生物谷BIOON/ --本文亮點：

Fasnall是一種靶向脂肪酸合酶的化合物

Fasnall具有抗增殖活性能夠誘導乳腺癌細胞發生細胞凋亡

Fasnall可以促進脂肪酸攝取以及神經醯胺和二醯甘油的積累

在體內實驗中Fasnall能夠很好地被機體耐受並且對HER2陽性乳腺腫瘤具有良好的殺傷效率

最近，來自美國俄亥俄州立大學和杜克大學的研究人員共同在國際學術期刊Cell Chemical Biology上發表了一項最新研究進展，他們發現了一種特異性靶向脂肪酸合酶的化合物，對HER2陽性乳腺癌小鼠模型具有良好的治療作用。

許多腫瘤都依賴於脂肪酸的從頭合成來維持細胞生長。脂肪酸合酶是脂肪酸從頭合成途徑中催化最後合成步驟的關鍵酶，之前有研究表明脂肪酸合酶的表達上調與腫瘤的惡性程度具有相關性。但是關於急性或慢性抑制脂肪酸從頭合成途徑中的關鍵酶如脂肪酸合酶會對癌細胞產生什麼樣的影響以及癌細胞會產生什麼樣的適應性應答一直沒有得到深入了解。

在這項研究中，研究人員篩選到一種能夠特異性靶向脂肪酸合酶的化合物，這種叫做Fasnall的化合物通過作用於脂肪酸合酶的共因子結合位點發揮作用。脂質組學研究表明Fasnall能夠對細胞的脂質譜產生巨大影響，導致神經醯胺，二醯甘油以及不飽和脂肪酸的含量大幅度增加，同時還會增加細胞對棕櫚酸的攝取，使得細胞偏向神經脂質合成而非磷脂。

研究人員還發現神經醯胺水平的增加會在一定程度上促進細胞凋亡的發生。體內研究表明，注射Fasnall能夠延長乳腺癌小鼠模型的平均生存時間，而將Fasnall與化療藥物carboplatin聯合使用可以使腫瘤發生萎縮，小鼠的平均生存時間會進一步延長。

研究人員表示，雖然這項研究重點研究了Fasnall對HER2陽性乳腺癌小鼠的治療作用，但是由於脂肪酸合酶在多種癌症類型中都發揮重要作用，因此這項工作可能具有更加廣泛的提示意義。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1016/j.chembiol.2016.04.011 

Fasnall, a Selective FASN Inhibitor, Shows Potent Anti-tumor Activity in the MMTV-Neu Model of HER2+ Breast Cancer

Yazan Alwarawrah1, Philip Hughes1, David Loiselle1, David A. Carlson1, David B. Darr2, Jamie L. Jordan2, Jessie Xiong2, Lucas M. Hunter2, Laura G. Dubois1, J. Will Thompson1, Manjusha M. Kulkarni3, Annette N. Ratcliff3, Jesse J. Kwiek3, 4, , , Timothy A.J. Haystead

Many tumors are dependent on de novo fatty acid synthesis to maintain cell growth. Fatty acid synthase (FASN) catalyzes the final synthetic step of this pathway, and its upregulation is correlated with tumor aggressiveness. The consequences and adaptive responses of acute or chronic inhibition of essential enzymes such as FASN are not fully understood. Herein we identify Fasnall, a thiophenopyrimidine selectively targeting FASN through its co-factor binding sites. Global lipidomics studies with Fasnall showed profound changes in cellular lipid profiles, sharply increasing ceramides, diacylglycerols, and unsaturated fatty acids as well as increasing exogenous palmitate uptake that is deviated more into neutral lipid formation rather than phospholipids. We also showed that the increase in ceramide levels contributes to some extent in the mediation of apoptosis. Consistent with this mechanism of action, Fasnall showed potent anti-tumor activity in the MMTV-Neu model of HER2+ breast cancer, particularly when combined with carboplatin.

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