一作為你解讀Nature——「三非」碳氫活化

有機硼化合物及其衍生物廣泛存在於borterzomib、vaborbactam、crisaborole等眾多藥物分子和功能材料中，同時也是有機合成中非常重要的合成砌塊，可以通過簡單的化學轉化快速進行多種多樣的官能團化修飾，從而高效精準構建碳-碳鍵、碳-氮鍵、碳-氟鍵或其他碳-滷素鍵等。基於有機硼化合物的重要應用價值，碳-硼鍵的構建一直都是合成化學的研究熱點之一。碳氫鍵是有機分子中最基本、最簡單的化學鍵。由於複雜的有機分子中通常含有多個化學環境極為相似的碳氫鍵，如何精準地活化其中一個特定的碳氫鍵是合成化學中最具挑戰性的課題之一，特別是在沒有導向基團的協助下，這種碳氫鍵之間的反應更加具有挑戰性。

直接通過碳氫鍵活化構建碳硼鍵一直是合成化學家的追求，相比（SP2）C–H鍵的硼化，普通的（SP3）C–H硼化由於碳氫鍵的活性和選擇性更弱因此極為困難。目前最普遍的策略是利用導向基團和金屬催化來實現此類轉化。值得關注的是，利用導向基團通常需要預先裝配導向基，增加了反應步驟，降低了合成效率；而利用過渡金屬催化，通常需要使用貴金屬Ir、Rh等催化劑，容易造成生產成本增加，金屬殘留等問題。 因此，從經濟性、實用性和環保性等方面來看開發非金屬非導向普通烷烴碳氫活化反應具有重要的研究意義。雖然，最近Hartwig教授團隊報導了以底物為限量試劑的銥催化的惰性烷烴無導向硼化，但是迄今為止，非金屬非導向的惰性烷烴硼化尚未見報導。

為解決這一難題，最近，Aggarwal課題組在非金屬非導向碳氫硼化反應領域取得突破，其博士後舒超博士和研究員Adam博士成功發展了首例可見光引發的非金屬非導向的惰性烷烴（SP3）C–H硼化反應並對反應的獨特機理進行了初步探討。該硼化反應的底物範圍廣泛，可以用於合成各種官能團化的烷基硼酸酯和鄰矽基硼酸酯，同時還可以實現多種複雜分子的後期製備級官能團化。該工作近日在Nature（https://doi.org/10.1038/s41586-020-2831-6）上在線發表。

為了實現這一目標，Aggarwal團隊設想了一種利用自由基參與的氫遷移（HAT）的策略：反應中雜原子自由基奪取烷烴中特定的氫，產生碳自由基，隨後碳自由基與硼源發生反應形成碳硼鍵（圖1b）。作者根據文獻策略性的選取N-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalimide作為最初的HAT試劑前體，進行反應優化。在經過一系列條件篩選後，作者最終發現在1當量N-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalimide和1 當量ClBcat作用下，以 CH3CN作為溶劑於近紫外光照射下反應，降冰片烷能夠以61%的收率生成目標產物17（圖1d）。由於最初形成的鄰苯二酚硼酸酯16不穩定，易水解，因此產物最終被轉化為更加穩定的頻哪醇硼酸酯17。

▲圖1. Catalytic C–H borylation reactions. 圖片來源：Nature

在獲得最佳條件後，作者隨後探索了該反應的底物範圍。非官能化的環烷烴由於其低反應性而通常在金屬催化的碳氫硼化反應中常用作溶劑，但此反應中可順利地實現硼化反應得到烷基硼酸酯（17-22）。 此外，取代的環烷烴也可以進行硼化（23-25）。接下來，作者對鏈狀烷烴進行了考察。從圖2中可以看出，各種非取代的鏈狀烷烴底物都可以兼容此反應得到硼化產物（26-31），令人驚訝的是，硼化產物都是一級硼化產物，這與通過HAT裂解碳氫鍵活化的常見選擇性相反，後者常由C–H鍵的強度決定，因此亞甲基（BDE≈99 kcal/mol）會比甲基優先參與反應（BDE≈101 kcal/mol）。更有趣的是，惰性的2,2,4,4-四甲基戊烷（31）在此條件下也可以進行硼化，這是首次在無導向基團的協助下叔丁基碳氫硼化反應。

▲圖2. Photoinduced C–H borylations of alkanes. 圖片來源：Nature

其次，各種取代的鏈狀烷烴也可以順利參與反應得到目標產物。電子效應對硼化的區域選擇性有較大的影響，在靠近吸電子基團且無空間位阻的亞甲基上未觀察到硼化產物（33、36–39）。最後，作者還測試了同時具有（SP3）C–H鍵和無位阻的芳烴（SP2）C–H鍵的底物，這類底物通常在銥催化下會得到芳烴（SP2）C–H鍵硼化副產物，但是在此反應中具有很好的選擇性。如異丙基苯（40）為底物只得到了一級硼化產物，而沒有觀察到芳基（SP2）C–H鍵和更弱的苄基C–H鍵硼化產物，對於其他幾種異丙基苯衍生物（41–42）也觀察到了相似的選擇性。此外，通常在金屬催化條件下無法反應的叔丁基苯在此條件下也可以順利得到硼化產物（43–44）。這種非金屬非導向非活化烷烴C–H硼化反應也可用於更加複雜的底物（50–53），如布洛芬甲酯（50），半乳糖衍生物（51），和由苯二甲醯亞胺保護的胺基酸衍生物（52，53）。

▲圖3. Photoinduced C–H borylations of silanes. 圖片來源：Nature

需要注意的是，在反應中儘管通常使用10當量的烷烴進行反應，但是一些反應還可以以>80％的收率回收過量的烷烴，並且在某些情況下，使用5或3當量烷烴底物也是可以順利進行反應的，產率並沒有大幅下降（17、29、30、32、36和53）。同時，如果使用20當量的烷烴則可以進一步提高收率（17）。烷烴碳氫硼化通常都需要大過量的底物，甚至烷烴直接作為溶劑，直到最近，Hartwig教授才利用2-甲基菲羅啉連接的銥催化劑體系使烷烴作為限量試劑參與反應。

▲圖4. Mechanistic studies. 圖片來源：Nature

更重要的是，該方法的應用範圍還不局限於普通烷基硼酸酯。有機矽烷是非常重要的一類有機化合物，已廣泛用於有機合成和材料科學中。銥催化的矽甲基（SP3）C–H鍵的硼化反應是合成硼基化的矽烷試劑最方便直接的方法之一。然而，這種方法普遍需要使用5–10 mol％貴金屬銥和較高的反應溫度（> 110 °C）。並且在無位阻的芳烴（SP2）C–H鍵存在下，甲基矽烷無法選擇性地進行硼化。相比之下，此非金屬光引發的烷烴硼化則可以高選擇性的精準合成矽甲基（SP3）C–H鍵的硼化產物，如圖3所示，一系列多官能團化的矽烷底物都可以較好的參與此反應得到相應的硼基化矽烷產物。有趣的是，四乙基矽烷（70）優先在亞甲基（α）位置被硼化，這再次與銥催化的選擇性形成對比，後者僅產生了甲基（β）硼化的產物（圖3）。

研究人員基於實驗結果，通過一系列控制實驗和光譜數據，對反應的選擇性和機理進行了初步探索（圖4）。他們提供的證據表明，這種獨特選擇性很可能主要是由於一個大位阻的含氯自由基物種76作為HAT試劑，體積龐大的76配合物阻礙了二級碳氫建的反應，促進了最具挑戰性的一級碳氫硼化反應。

最後根據文獻和機理實驗，作者提出了合理的催化循環。首先，B2(cat)2可還原淬滅光激發的物種73產生自由基陰離子物種74，然後74通過β-裂解得到三氟乙氧基自由基75。隨後，烷氧基自由基75與ClB(cat) 反應得到關鍵的氯自由基或者氯自由基的配合物76，進而通過氫原子轉移體系（HAT）攫取烷烴C(sp3)-H鍵上的H原子 [BDE = 99 kcal/mol] 得到碳中心自由基77並生成鹽酸 [BDE = 103 kcal/mol] 和硼酸三氟乙酯78。進一步，烷基自由基77與B2(cat)2發生硼化反應得到中間體79，此中間體在鄰苯二甲醯亞胺陰離子與HCl質子化後形成的氯離子的促進下發生B-B鍵斷裂得到最終目標產物和Cl穩定的硼自由基中間體80。最後，由於路易斯鹼穩定的硼自由基80可作為強單電子還原劑，它可與化合物14通過單電子氧化還原再生Cl自由基物種76，從而完成催化循環（圖4b）。

綜上所述，Aggarwal課題組發展的首例非金屬非導向非活化烷烴碳氫硼化方法操作簡單、條件溫和、無需使用昂貴的過渡金屬催化劑，為碳硼鍵的構建提供了一個快捷方便、環境友好的全新合成策略，具有重要的合成化學價值和良好的醫藥應用前景，同時對該反應的非傳統區域選擇性和反應機理給出了可能的合理解釋。儘管這些實驗只是初步結果，還需要進一步的發展來提高產物收率和降低烷烴使用當量，但是此類非金屬催化可見光引發的惰性烷烴選擇性硼化策略作為現有方法的有益補充，對碳氫活化化學仍具有重要意義。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2831-6