一個與基因和身高有關的重要秘密

2020-11-11 原理




2008年，《自然》雜誌刊登了一篇報導，稱從近一個世紀以來的那些對同卵、異卵雙胞胎進行的研究來看，人的身高80%-90%靠遺傳。這些研究都清晰地表明，身高在很大程度上由基因決定，是一個遺傳率非常高的性狀。這意味著，如果說人口中最高的那5%和最矮的那部分人之間相差了29釐米，那麼其中的27釐米可能都歸結為遺傳因素。


然而當時，有三個研究小組進行了一項共涉及3萬多人（當時的最大規模）的全基因組關聯研究（GWAS，旨在基因組範圍內尋找群體內與某種性狀或疾病相關的共同遺傳變異），研究人員找到了40多個與身高差異相關的基因變異，卻發現這些基因變異對身高的影響實則非常微小，總的來說，它們只佔了身高遺傳率的5%多一點。


那麼缺失的遺傳率都哪裡去了呢？這讓許多遺傳學家感到困惑，並因此出現了許多的猜測。有人認為，GWAS研究遺漏了一些罕見的基因變異，以及基因與基因間的相互作用；還有人認為過去的那些雙胞胎研究中可能存在錯誤。但是，還有一部分科學家認為，這可能是因為大部分與身高這一性狀相關的基因尚未被發現，隨著時間的推移，越來越多的相關基因或許就會慢慢出現。



昆士蘭大學的遺傳學家Peter Visscher就是秉承最後的那種樂觀觀點的人之一，他認為，這項研究的關鍵在一定程度上在於找到更多影響微小的基因變異，而要找出這些微弱的信號，他們需要研究大量人群的DNA。


2010年，Visscher領導的研究團隊對近3925名英國人進行了全基因組關聯研分析，評估了一種被稱為單核苷酸多態性（SNP）的共同基因標記與個人身高之間的相關性。為了檢驗這種相關性，他們並沒有像此前的一些類似研究那樣對每個SNP進行單獨測試，而利用一種被稱為統計估計的方法，同時測試每個人的近30萬個SNP。研究結果表明，共同的SNP可以解釋45%的人群身高差異，鑑於「身高80%靠遺傳」，這意味著這達到了遺傳率的一半以上。


到了2018年，Visscher團隊與一個名為GIANT的全球聯盟合作，匯集了70萬人的DNA數據，識別出了3290個與身高相關的獨立SNP，發現這些SNP可以解釋25%的身高差異。


現在，一項史無前例的大規模研究，為這一課題帶來了裡程碑式的進展。


包括Visscher在內的一個國際遺傳學家團隊通過201項GWAS研究，收集到了410多萬個歐洲血統的人的基因組數據，確定了約9900個可解釋遺傳變異對身高影響的DNA標記，總共可解釋40%的身高差異。研究人員認為，位於這些標記附近的其他標記，很可能可以解釋另外的10%的身高差異。


然而即便如此，這一數值仍然低於此前雙胞胎研究中所預測的80%。


2019年，Visscher的研究小組利用一小部分人的全基因組測序數據，發現一些罕見的基因變異（即100人中少於1人攜帶的基因變異）應該可以解釋剩下的30%的身高變異。目前，這一結果已經被提交到提交到了生物學的預印網站bioRxiv上，研究團隊正在對結果進行進一步修改。或許在不遠的將來，我們就能對基因對身高的影響有進一步的認識。



對於這樣的結果，一些遺傳學家表示這正如他們所料——一旦基因樣本足夠大，那麼這些缺失的基因變異就會被補全。然而，也有科學家對這項研究的結果不甚滿意——他們認為這項研究確定的只是與影響身高的基因有關的標記，而非基因本身，而很少有與身高相關的DNA標記是與那些明確能改變身高的特定基因相關的。


儘管如此，新的發現為追蹤這些基因帶來了希望。這9900多個標記是出現在基因組的30%左右的部分，許多都聚集在已知含有與生長有關的基因區域，而不是隨機地分布在整個基因組中，這就減輕了識別特定基因和弄清它們的作用的難度。如果可以確認所有缺失的這些基因與其他性狀和疾病的關係，並延伸到其他血統的人群中去，那麼這項研究結果或許將能預示著新的生物學，幫助個性化醫療的發展，並更準確地評估人們的患病風險。


參考來源：

https://www.sciencemag.org/news/2020/11/landmark-study-resolves-major-mystery-how-genes-govern-human-height

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9070/presentation/1956

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124842/#affiliation-1

https://www.nature.com/articles/ng.608

https://www.nature.com/news/2008/081105/full/456018a.html#B2

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/588020v1


封面圖來源：Daniel Cheung / Unsplash

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