新靶點雄起!FGFR兩款新藥獲批,專治難治腫瘤,再掀起跨癌種治療熱潮!

隨著前幾天膽管癌首個靶向藥Pemigatinib的獲批上市，FGFR靶點治療逐漸崛起，這也是繼去年Erdafitinib獲批用於膀胱癌後的第二個FGFR抑制劑。今天就為大家介紹一類新的靶點----FGFR，中文名成纖維細胞生長因子受體。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4種亞型，各亞型均具有與配體結合的胞外區、跨膜區和受體磷酸化的胞內區的結構特點。是負責細胞增殖和分化的酪氨酸激酶信號通路的一部分。FGFR分子改變可導致異常的FGF/FGFR信號，促進細胞增殖、新血管生成、侵襲、轉移、抗凋亡等，這與廣泛的人類惡性腫瘤有關。現有藥物如下。

有三種異常類型，多癌種發生的「元兇」

FGFR靶點異常可以見於各個腫瘤，在一項4853例的NGS檢測結果發現，FGFR通路異常的發生頻率為7%，遍布各癌種，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、原發灶不明等腫瘤多見。常見的FGFR通路異常包括擴增、突變和重排。其中基因擴增、基因突變以及染色體重排分別佔比為66%、26%及8%；FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在發病患者中佔比為3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。膀胱癌患者的FGFR基因異常的比例最高，為32%，乳腺癌為18%，子宮內膜癌13%，肺鱗癌13%，卵巢癌9%。具體如下：

在臨床上，FGFR突變可以致癌，相關的例子有：

FGFR1擴增與鱗狀非小細胞肺癌、乳腺癌有關；

FGFR2突變與子宮內膜癌、胃癌有關；

FGFR2融合與肝癌有關；

FGFR3融合與骨髓瘤有關；

FGFR3突變與膀胱癌有關；

FGFR4擴增/突變已見於橫紋肌肉瘤患者。

近年，多款FGFR抑制劑進入臨床研究階段，並且有2個新藥獲批上市，1個進入優先審評。

肝膽

1.Pemigatinib：近日上市，成為膽管癌首個獲批靶向藥

該藥是針對FGFR1/2/3的強效選擇性口服抑制劑，2020年4月18日獲批用於治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經治晚期膽管癌患者。該藥二線治療晚期膽管癌患者的FIGHT202研究分為3個隊列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突變（n=20），C是非FGFR突變（n=18）。結果顯示，A組ORR（客觀緩解率）為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR（疾病控制率）為82%。B組和C組的ORR為0%。相比其他兩個隊列，隊列A的患者對藥物有效響應的比例大很多，有效時間也長得多。A組的中位DOR（緩解持續時間）為7.5個月， 中位PFS（無進展生存期）和中位OS（總生存期）分別為6.9和21.1個月。

就在前不久Pemigatinib二線治療局晚期或轉移性膽管癌的Ⅱ期臨床試驗FIGHT-202於國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）正式發表。

2.Infigratinib（BGJ398）：被納入優先審評

Infigratinib是一種口服給藥的選擇性FGFR-TKI，2020年1月初被FDA授予快速通道資格。既往的一項研究納入71名患有FGFR2融合/易位的膽管癌患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者。確認的ORR為26.9%，DCR為83.6%，中位DoR為5.4個月，中位PFS為6.8個月，中位OS為12.5個月。

3.TAS-120：獲得FDA授予孤兒藥稱號，可解決FGFR靶向耐藥。

TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。在1期試驗中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達到79%。其中4例患者對infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療後，2例患者產生了部分反應，另外2例患者病情穩定，持續了5到17個月。我們期待更加成熟的數據。

基於此，FDA授予TAS-120孤兒藥稱號。目前該藥正進行膽管癌及子宮內膜癌的劑量擴增試驗。

4.肝癌：BLU-554新藥後線控制率達68%

BLU-554，作用靶點是FGFR4（與FGF19配對）。I期數據初步結果顯示，數據截止時共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者評定的療效）接受了療效評估的患者中。在38例FGF19免疫組化陽性（IHC+）患者中，6例（16%）患者達到PR。26例（68%）患者獲得SD，18例（49%）患者腫瘤負荷減小。38例FGF19IHC+患者的最大腫瘤減小（根據靶病灶縮減衡量）見圖。中位PFS為3.7個月。

肺癌

在肺癌中，FGFR通路異常多見於肺鱗癌，以FGFR擴增多見。

1.多韋替尼（Dovitinib）治療FGFR1擴增肺鱗癌

該藥是VEGFR/PDGFR抑制劑抑制劑。納入人群為FGFR1擴增的晚期肺鱗癌患者。多韋替尼給藥後的中位反應持續時間為2.5個月。ORR為11.5%，DCR為50%，3例患者疾病部分緩解(P R)。3例PR患者的反應持續時間分別為4.5、5.1和6.1個月。在一次15.7個月的中位隨訪後，中位OS為5.0個月，PFS為2.9個月。

2.Rogaratinib治療FGFR陽性NSCLC，控制率64%

該藥是泛FGFR抑制劑。2019年ASCO摘要中收錄了泛FGFR抑制劑rogaratinib的數據（摘要號e20661）。研究納入了40例FGFR在mRNA中陽性的晚期NSCLC患者。ORR為5.6%（1例反應持續了16個月以上），DCR為64%。藥物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分為輕中度AE。

3.BGJ398治療肺鱗癌，DCR為58.9%

BGJ398是針對FGFR1-3的小分子抑制劑。在的Ⅰ期研究，納入了21例FGFR1擴增的肺鱗癌患者，治療劑量為100mg/d或更高， 21名FGFR1擴增的肺鱗癌患者，17位患者療效可評價，其中3名患者客觀緩解，ORR=17.6%，7名患者疾病穩定，7名患者疾病進展；DCR為58.9%，這項佳績也在JCO雜誌上報導。

4. AZD4547治療肺鱗癌，疾病控制率為39%

AZD4547是也一種有效的選擇性FGFR1-3抑制劑，在肺鱗癌領域也有研究報導。這是一項AZD4547單藥治療肺鱗癌的Ⅰb期國際多中心試驗，共有13例可評估療效的肺鱗癌患者，所有患者均為Ⅳ期肺鱗癌，FISH檢測為FGFR1擴增，所有患者均接受過一線化療後疾病進展。

試驗結果發現，13例可評估療效的患者中，1例患者部分緩解（PR,8%），4例患者病情穩定（SD,31%），DCR為39%，中位總生存期（OS）為4.9個月。

膀胱

Erdafitinib上市，成為膀胱癌首個靶向藥，對PD1耐藥也有效

2019年4月12日，Balversa (erdafitinib)獲得FDA加速批准，用於治療鉑類化療後疾病進展的局部晚期或轉移性膀胱癌成人患者，成為首個獲批的轉移性膀胱癌靶向療法。

該適應症基於一項2期臨床試驗結果，共有87名晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者入組。入組的患者既往都接受過至少1種方案的治療，其中24%的患者已經接受過PD1/PDL1單抗的治療，均告失敗。結果顯示，總的ORR為40%，其中有3%出現完全緩解CR。緩解者包括之前使用抗PD-L1或PD-1藥物治療無效的患者，大約四分之一的參與者之前接受過抗PD-L1/ PD-1治療。22例PD1/PDL1耐藥的患者ORR為59%。PFS為5.5個月，OS為13.8個月。

乳腺癌及其他實體瘤

Lucitanib治療實體瘤（乳腺癌為主）

這項研究納入人群為晚期實體瘤患者。總人群的ORR為28%，DCR為52%，中位PFS為31.6周，中位DOR為39周。FGF異常患者的ORR為30.4%，DCR為78.2%，中位PFS為32.1周，中位DOR為48.7周。在FGF異常的乳腺癌亞組中，ORR為50%，DCR為100%，中位PFS為40.4周，中位DOR為48.7周。

FGFR靶向藥物的研發與臨床在不斷向前推進，相信未來能為癌症患者帶來新的、更多的選擇。FGFR靶向藥，任重道遠，但未來可期！

參考文獻：

[1] FDA Approves First Targeted Treatment for Patients with Cholangiocarcinoma, a Cancer of Bile Ducts. Retrieved 2020-04-18, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts

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[3] 董明等人，FGFR作為肺鱗癌潛在治療靶點的研究進展

[4] Neda Hashemi-Sadraei et al. Targeting FGFR in Squamous Cell Carcinoma of the Lung

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[6] Milind Javle et al. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered

[7] Advanced Cholangiocarcinoma

[8] Lucia Nogova et al. Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid TumorsHarboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth FactorReceptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study

[9] Sumanta K. Pal et al. Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor 1–3 inhibitor, in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma with FGFR3 alterations

Teresa Helsten et al. THE FGFR LANDSCAPE IN CANCER: ANALYSIS OF 4853 TUMORS BY NEXT GENERATION SEQUENCING