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【引用本文】孫廣明，孔瑞，楊士鳳，等．合併破骨細胞樣巨細胞的胰腺未分化癌診治的研究進展[J]．中華外科雜誌，2018，56（7）：548-550．
合併破骨細胞樣巨細胞的胰腺未分化癌診治的研究進展
孫廣明 孔瑞 楊士鳳 孫備
｛哈爾濱醫科大學附屬第一醫院胰膽外科｝
破骨樣巨細胞（osteoclast-like giant cell，OGC）可見於身體各部位，胰腺是最常見的部位之一。合併破骨細胞樣巨細胞的胰腺未分化癌（undifferentiated pancreatic carcinoma with osteoclast-like giant cells，UOC）佔所有胰腺外分泌腫瘤的1%以上[1,2]。普通的多核巨細胞和非典型的橢圓形、卵圓形背景下的單核細胞是其主要特徵。目前對於其組織起源仍有爭議，一些研究結果支持上皮來源，而另一些數據提示間充質來源。由於非腫瘤性反應OGC的存在，可將OGC分為UOC和一般的未分化癌。由於UOC早期診斷困難和較強的侵襲性，多數患者生存時間不足1年。近年來隨著影像技術不斷發展，病理學診斷水平不斷提升，此類病例報導逐年增多。現我們就破骨細胞樣巨細胞的UOC的診治進展進行系統綜述，為今後UOC診治提供借鑑。
一、流行病學資料
UOC的發病率在男女之間無差異，一般發病年齡在60歲左右，腫瘤好發於胰腺體尾部，多呈實性或囊實性，目前鮮見與地域相關的文獻報導。有報導表明，此類腫瘤的危險因素不同於胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），與吸菸、嗜酒的相關性不大[3]。對於不能切除的UOC患者，總體中位生存期為6.5個月[4]。雖然UOC預後較差，但優於PDAC和多形性巨細胞瘤[5]。目前文獻報導的UOC術後最長生存時間達15年，已實現臨床治癒[6]，本中心曾診治1例UOC患者，行根治性胰體尾聯合脾臟切除術後隨訪近4年，無任何復發跡象。UOC病例可同時伴發PDAC，或伴發黏液性囊性腫瘤和導管內乳頭狀黏液瘤。有資料顯示，UOC伴發PDAC的比例約為75%[1]，單純UOC患者較UOC伴發PDAC者總體存活時間長。
二、病理學特點
對於UOC的起源，綜合組織形態學、免疫組織化學、超微結構和分子生物學研究的結果，目前多數研究結果表明UOC起源於上皮細胞[1,2] 。基於OGC的上皮來源，UOC被WHO劃分為PDAC的罕見亞型[2]。
（一）組織學特點
UOC腫瘤顏色呈灰粉、灰黑、灰褐等，腫塊多由充滿出血性壞死的多房囊性腫瘤組成，少量由實性成分組成。據文獻報導，腫塊最大徑為2.0～25.0 cm（平均9.0 cm）[1]。UOC也較其他胰腺囊性腫瘤存在更廣泛纖維化、出血，甚至類骨質形成，這可能影響病理學診斷結果[1,7]。UOC以組織內含有單核腫瘤細胞、多形性瘤巨細胞和OGC為特徵，OGC中有5～30個細胞核，核較小，多呈空泡狀，核仁明顯，少有核分裂及吞噬現象，它通常與正常的破骨細胞混雜存在，且兩者形態和組織學特點無法區分，癌旁可見胰腺導管上皮內瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）[1,2,7,8,9,10]。UOC呈現兩種癌症生長模式：（1）在腺癌肉瘤化的過程中呈現侵襲和擴張性生長；（2）嚮導管內生長[9]。一般而言，UOC瘤體往往較大，具有出血性，類似於胰腺假性囊腫的生長方式；在少數未分化癌中，UOC也可以出現類似骨巨細胞瘤的生長方式 [9,10]。巨細胞多集中於骨化生、鈣化或出血灶，這表明它們本身具有生物學功能，並能夠參與體內病理過程[11]。
（二）免疫組織化學特點
據報導，雖然單核細胞可檢測到上皮細胞和組織細胞的生物學標誌物，但部分腺癌和單核細胞也有相同的K-ras突變[10]。這些結果表明，UOC中單核細胞的起源是腫瘤上皮細胞而不是反應性間質成分；OGC由於其良性的組織學表現，缺乏上皮標誌物，也沒有K-ras突變[12]。總體而言，腫瘤相關的巨噬細胞中骨橋蛋白的表達呈強陽性[13]。OGC中CD68、Vimentin和LCA呈陽性表達，Keratin和p53呈陰性表達。UOC中真正的惡性細胞——多形性腫瘤巨細胞中Vimentin的表達呈強陽性，且通常表達Keratin，出現突變的p53，並具有較高的Ki-67增殖指數[1,7,14,15]。
三、臨床表現及診斷
此類患者最常見的臨床表現是腹痛，同時可合併可觸及的腹部腫塊、體重減輕、乏力、厭食和黃疸[1,8,14]等消化道症狀。根據腫瘤的發生部位不同，臨床表現略有差異。由於該腫瘤多發生於胰腺體尾部，且腫瘤體積常較大，因此，除上述症狀外還可表現為進食後的飽脹感，甚至出現嘔吐等症狀；胰頭部腫瘤則可出現進行性黃疸和十二指腸梗阻等症狀。與PDAC相比，UOC的腫瘤標誌物，特別是癌胚抗原和CA19-9水平往往呈現不明顯升高或在正常範圍內。其他相關的實驗室檢查，如血尿澱粉酶、血紅蛋白及各種生化指標等基本趨於正常[2,7]；當出現黃疸、消化道出血、消瘦、惡病質等臨床表現時以上指標也會有不同程度的變化。有文獻報導過1例UOC伴局灶性骨軟骨瘤樣分化的病例資料，該患者表現為無痛性黃疸、瘙癢症、厭食及消化道出血的症狀[16]。因此，通常情況下UOC無較特異的臨床表現，一般以不同位置的腫瘤所引起的相關症狀為主。
四、影像學檢查
UOC的術前診斷仍主要依靠影像學檢查，由於其發病率低，且缺乏特異性的影像學表現，因此診斷極其困難；但當符合特徵性影像學改變時，應考慮到該病的可能，其鑑別診斷包括各種胰腺囊性病變和實性腫瘤。
（一）超聲檢查
UOC的超聲影像無特異性，多為胰腺頭部或體尾部低回聲腫塊影，但基本無助於UOC的特異性診斷。通過超聲造影一定程度上可了解腫瘤的血供、腫瘤實質的性狀，並可與胰腺癌相鑑別，具有一定的初步診斷作用。
（二）CT和MRI檢查
CT掃描圖像可清晰顯示腫塊大小和位置關係，典型的UOC可以觀察到動脈期明顯增強，門靜脈期持續增強的不規則實性和囊實性團塊[17]，周圍有微弱的低信號影，腫瘤邊界多不清晰，主胰管偶有輕度擴張，腫瘤壁或周圍部分略有強化，在胰腺遠端可有實質萎縮[18,19]。MRI圖像顯示，在T1MI和T2MI上腫瘤表現為不均勻的低信號影，腫瘤周邊部分信號區域較暗，但在T2MI上腫瘤的中心部分信號強度稍高；注入造影劑後腫瘤在動脈期、門靜脈期和延遲期均表現出低水平的增強信號影[19]。UOC為惡性高代謝病灶，其特徵性的表現為瘤體較大。18氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT掃描具有一定的診斷作用，準確閱讀PET-CT至關重要。與通常在PET-CT中使用的非增強CT相比，MRI可以提供更好的解剖學細節[20]。因此，18F-FDG PET-MRI可能比PET-CT更有助於診斷胰腺病變[17]。
（三）超聲內鏡檢查（endoscopic ultrasonography，EUS）
EUS檢查圖像可顯示腫瘤與胰腺及胃的位置關係，能夠有效減少胃腸道氣體的幹擾，在胰腺疾病診斷中發揮著重要作用。與PDAC的均勻低回聲表現相反，EUS下UOC傾向於明顯異質性，在位於同一病灶內有界限分明的高、低回聲區，其形態多不均勻，邊界不清，胰管擴張不明顯[2,21]。CT或EUS引導的細針穿刺活檢（fine-needle aspiration，FNA）是一種有效、準確的腫瘤細胞學診斷方法，這可為術前明確診斷UOC提供極大幫助。但大量文獻報導，術前FNA可增加術後併發症的發生率，遠期生存率也低於未進行FNA的患者[1]。因此，應注意避免因一味追求術前明確診斷而增加術後併發症的風險，選擇合適的病例至關重要。
五、治療
（一）手術治療
目前，手術根治性切除仍是UOC的首選治療方法，但由於其發病率低，無法進行相應的隨機對照研究以明確其優勢。在術前影像檢查未發現有明顯遠處轉移，且符合手術指徵的情況下，積極手術根治仍是治癒UOC的唯一機會。由於UOC根治性切除的報導較少，手術方式的選擇及淋巴結清掃範圍仍應參照PDAC指南推薦的手術方式。需要注意的是，超過半數的UOC在術前已經存在局部進展，多數腫瘤可侵犯鄰近器官，常需行部分或全胰腺切除聯合鄰近器官切除[22]。但由於這類腫瘤血供豐富，病灶通常較大，術中具有一定風險，因此需要做好充分的術前準備，建議術前常規行腫瘤CT三維重建以明確其位置比鄰、血供及是否有變異血管，可有效增加手術安全性。
（二）輔助治療
由於骨巨細胞瘤對放療較敏感[23]，所以UOC對放療亦敏感，這也是應用放療的理論依據。文獻報導1例無法行根治性切除的UOC患者進行調強放療，患者對放療具有較好的耐受性，術後6個月生存狀態良好[24]；鑑於單核細胞的上皮來源，針對UOC選擇吉西他濱的化療方案是合理的，也有研究者術後使用吉西他濱輔以替吉奧治療，後改用口服替加氟嘧啶治療，患者術後存活了6年[25]。
六、預後
通過檢索文獻，目前已發表文獻中病例的生存數據差異很大（4個月至15年），但大部分UOC患者均在手術切除後早期即出現復發、轉移，且疾病進展迅速，通常於術後1年內死亡[1,2,8]。在UOC早期階段，一般腫瘤體積較小，即使體積很大的UOC經過積極手術治療也可實現患者的長期存活。因此，腫瘤大小尚未被證實是一個可靠的預後指標，這種生存狀況的差異可能由腫瘤的組織學異質性決定。有研究結果顯示，高齡、男性、腫瘤瘤體較小、淋巴結轉移和伴發有PDAC成分是UOC患者生存率較低的預後因素[26]。因此，對於合併上述預後因素的患者，在積極手術治療的前提下，更要探索多元化的治療方式，以期獲得較好的預後。
七、結語與展望
隨著影像學技術的發展，三維可視化技術的臨床應用越來越廣泛，而高倍顯微鏡和染色技術的開展，將使腫瘤更易被早期發現，並為腫瘤的穿刺活檢提供更多的幫助，使UOC的診斷更加準確。由於UOC較罕見，樣本量較小，難以開展前瞻性研究，因此，應對UOC腫瘤患者進行密切隨訪，以獲取更多的腫瘤相關性信息。積極開展相應的基礎研究，特別是針對術後長期存活的病例，從病理學特點及發病機制入手，可探索更有效的治療手段。
（參考文獻略）