文/藥瘋
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胰腺導管腺癌是最為常見的胰腺癌，據預測，2030年將成為癌症相關死亡的第2大主要原因，這必將迫使研究人員進一步加大胰腺癌藥物開發的力度，以及設計多種聯合用藥方案。但截至目前，以最新文獻統計，藥物研發進展仍較為緩慢，主要方向以靶向藥物開發為主，本文即統計當前最新的靶向藥物研發狀態。
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胰腺癌簡介
胰腺癌多種類型中，最為常見的是胰腺導管腺癌（PDAC）。近年，PDAC發病率正在上升，預計到2030年，有望成為癌症相關死亡的第二大原因，並且預後很差，超過80％的患者在診斷時即為晚期，且5年總存活率約為7％。
圖1：胰腺腺體組織結構
（圖片源自：2020~NCCN指南）
全身化療是局部晚期（LAPC）和轉移性（MPC）患者治療的主要手段，吉西他濱單藥治療已超過二十年，後一線FOLFIRINOX和紫杉醇/吉西他濱顯示出更好的療效；而靶向治療在PDAC的治療方案中，作用有限，故而臨床急需更有意義的新型治療方法。
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胰腺癌亞型分類
表觀遺傳學一些研究證明，PDAC顯示了明確的分子異質性。當前研究認為，其分子亞型根據不同生物學特徵和預後相關性，可分為4種，即「鱗狀、胰腺祖細胞、免疫原性、異常分化的內外分泌或ADEX」，這是基於胰腺的重要轉錄因子和下遊靶標在譜系分化中的差異表達而分類的。
而最近，癌症基因組研究網絡對PDAC進行了基因組研究，結合PDAC轉錄/蛋白質組學的綜合表徵，確定了兩種主要的亞型：「基底樣/鱗狀」和「經典/胰腺祖細胞」。
鱗狀亞型，主要涉及炎症、缺氧、代謝、TGF-β信號傳導、MYC途徑活化、自噬、TP53和KDM6A突變、TP63轉錄（ΔNp63）等，鱗狀亞型被認為是獨立的不良預後因素。
胰腺祖細胞亞型，特徵為胰腺內胚層高水平轉錄，PDX1是所有胰腺細胞類型形成中的主要轉錄調節因子之一，起致癌作用。此外，胰腺癌基因KRAS的表達也導致PDX1表達增加。
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胰腺癌分子信號通路/重要靶點
許多經典的酪氨酸激酶受體在胰腺癌中起重要作用，包括表皮生長因子受體（EGFR），成纖維細胞生長因子受體（FGFR），胰島素樣生長因子受體（IGFR），原肌球蛋白受體激酶（TRK），血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）。而其他信號通路，有WNT/β-CATENIN、NOTCH、ROBO/SLIT等。
圖2. 治療胰腺癌的潛在靶標和藥物
（圖片源：doi.org/10.1016/j.ctrv.2019.101926）
NO.1
EGFR
PDAC超過90%檢測出EGFR過表達，且在PDAC復發及肝轉移過程中起重要作用。臨床數據提示，EGFR上調可能與更為惡性的腫瘤行為及術後更高的疾病復發率相關。
NO.2
FGF/FGFR
成纖維細胞生長因子（FGF）/FGFR途徑在PDAC進展期起關鍵作用，FGFR1和FGFR2在PDAC中均過表達，且與晚期腫瘤分期和生存期較短相關。同時，腫瘤組織中FGF和FGFR水平升高與腫瘤組織中誘導型一氧化氮合酶（iNOS）上調和酪氨酸蛋白硝化有關，一定程度上證明氧化應激會參與FGF途徑介導的PDAC的進程。
NO.3
IGF/IGFR
胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和IGF1R的高表達，與PDAC惡化程度和較短生存期相關，且IGF1R和EGFR的共表達與PDAC的不良生存率顯著相關。此外，PDAC患者血清中IGF-1含量很高，並可以與胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）結合。近期研究表明，高IGF-1/低IGFBP-3濃度可能與PDAC高風險、進展快、預後不良相關。
NO.4
TRK
TRK基因融合，可導致下遊通路激活，腫瘤細胞活化、增殖，這種情況以及ROS1融合在胰腺癌中相對很少見，但實際發生率並無標準統計。對47個切除的PDAC樣本的研究表明，與正常的相鄰組織比較，TRK受體表達增加了66％。
NO.5
VEGF/VEGFR
血管內皮生長因子VEGF（多肽），通過結合VEGFR-1和VEGFR-2促進內皮細胞增殖。據報導，PDAC樣品中VEGF mRNA的高表達，與高微血管密度和疾病進展相關。
NO.6
WNT/β-catenin
Wnt/β-catenin通路參與許多細胞功能，例如幹細胞的再生，等。PDAC超過65%會發生Wnt途徑的異常激活。最近有研究表明，Wnt信號的激活很容易導致PDAC的惡性發展。
NO.7
NOTCH
有證據表明，Notch在胰腺腫瘤發生中起重要的致癌作用。研究發現Notch信號通路可以直接上調Snail-1和Slug，從而誘導上皮-間質轉化（EMT）。
NO.8
ROBO/SLIT
ROBO/SLIT與細胞粘附、增殖和存活相關；大約1/3的PDAC患者中顯示出SLIT-ROBO基因突變，但經常被甲基化掩蓋。
NO.9
TGF-β
TGF-β具有抑癌基因的作用，但它可以促進癌細胞的血管生成和上皮-間質轉化，是最重要的EMT誘導因子之一；TGF-β的信號傳導是通過關聯SMAD2/3/4一系列靶基因的轉錄調節而完成。
NO.10
Hh
Hh信號通路在胚胎發育和成人組織維持中具有關鍵作用。它的失調與腫瘤發生密切相關，且70％的PDAC中發現其過表達，從而促進腫瘤的生長和轉移。重要的是，健康的胰腺中不存在sHh配體的過表達。此外，一些報導表明Hh途徑的激活會誘導幹細胞標誌物，並參與EMT活化。
NO.11
NRG1
NRG1是與ERBB3和ERBB4酪氨酸激酶受體相互作用的配體，可刺激下遊信號通路。在PDAC中，NRG1融合可充當致癌驅動因子，導致NRG1-EGF結構域的更高表達並增加與ERBB2/ERBB3受體複合物的親和力。最新數據顯示，ERBB抑制劑（例如afatinib和erlotinib）在NRG1重排的PDAC患者中具有明顯的療效。
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靶標最新臨床試驗進展
NO.1
MEK抑制劑
曲美替尼，為選擇性MEK1/2抑制劑，通過抑制S217上MEK的Raf磷酸化，來抑制MEK依賴性ERK磷酸化和MEK1/2活化。一項隨機、雙盲的II期臨床試驗評價了160名MPC患者一線使用「吉西他濱+曲美替尼」VS「吉西他濱+安慰劑」的療效，結果組間的OS和PFS無明顯差異；當前值得期待的臨床試驗為「ribociclib+曲美替尼」（NCT02703571）以評價在LAPC或MPC中的療效。另，selumetinib的一項II期臨床也在進行中。
NO.2
IGFR抑制劑
Ganitumab是一種IGF1R單克隆抗體，可阻止IGF-1和IGF-2與其受體結合。一項II期隨機試驗評價了125名MPC患者「吉西他濱+Ganitumab」vs「吉西他濱+conatumumab」vs「吉西他濱+安慰劑」的療效，結果顯示Ganitumab組的OS和PFS得到了明顯的改善；另一項II期隨機/雙盲/安慰劑對照試驗評價了一線使用「nab-紫杉醇/吉西他濱+istiratumab」VS「nab-紫杉醇/吉西他濱」的療效，結果顯示mOS與mPFS無顯著性差異。
NO.3
mTOR抑制劑
一項II期臨床評價了依維莫司單藥用於治療吉西他濱難治型MPC患者的療效，雖耐受性較好，但臨床療效不明顯。另一項I/II期研究給予LAPC和MPC患者聯合使用「吉西他濱+替西羅莫司」，雖副作用可控，但仍未顯示出明顯的臨床療效。
NO.4
TRK抑制劑
在探索TRK抑制劑的試驗中獲得了令人鼓舞的結果。2018年，一項研究將55名入組過larotrectinib治療方案的患者進行了重新入組：I期入組成人，I/II期納入兒童，II期納入成人和青少年；這些患者有多種涉及TRK陽性的實體瘤，唯一的PC患者表現了部分應答，但可惜未能達到預期的PFS。另兩項I期研究評價了entrectinib在不同實體瘤（含PC）的安全性和有效性，結果顯示entrectinib耐受良好，在TRK相關的實體瘤中ORR達到了100%。
NO.5
NOTCH抑制劑
在PDAC患者中研究了針對NOTCH通路的多種藥物，如抗DLL4抗體demcizumab、Notch2/3受體抑制劑tarextumab；兩種γ-分泌酶抑制劑RO4929097和MK-0752。一項雙盲/三臂/隨機的II期臨床研究顯示，分別使用「吉西他濱+nab-紫杉醇+安慰劑」vs「吉西他濱+紫杉醇+demcizumab」用於MPC患者的一線治療，結果顯示demcizumab組耐受性較好但mPFS和mOS未見顯著性差異。另兩項II期臨床（藥物分別為tarextumab、RO4929097）未給出積極的臨床數據。
NO.6
TGF-β抑制劑
Galunisertib，為首個口服有效的I型TGF-β受體（ALK5）抑制劑；一項Ib/II多中心臨床試驗以評價Galunisertib在LAPC和MPC患者中的療效，分組為「吉西他濱+Galunisertib」vs「吉西他濱+安慰劑」，結果顯示Galunisertib組的mOS為8.9個月，而安慰劑組為7.1個月。另一項研究涉及藥物TGF-β抑制劑、PD-L1單抗durvalumab（NCT02734160）的I期正在進行中。
NO.7
Hn抑制劑
IPI-926，一個潛在的SMO跨膜蛋白抑制劑；一項多中心Ib臨床研究聯合使用FOLFIRINOX和IPI-926，以評價LAPC和MPC患者的療效，結果顯示其ORR為67%，同時接受IPI-926維持治療（即使停止使用FOLFIRINOX）的患者其體內CA19-9水平顯示下降。可惜的是，另一項II期試驗（IPI-926+吉西他濱）臨床療效不佳，導致試驗早早關閉。
NO.8
PARP抑制劑
一項II期研究的數據初步表明，PARP抑制劑olaparib對23例BRCA1/2突變型PDAC患者的病情，可以得到一定的控制。而另一項III期POLO試驗（國際多中心/隨機/雙盲/安慰劑對照）證明，經歷16周一線鉑劑化療後，olaparib可繼續維持治療，且與安慰劑對照得到明顯的效果（7.4個月vs3.8個月），同時安全性較好。另一項臨床試驗（RUCAPANC）研究了rucaparib在難治性BRCA1/2突變型LAPC和MPC中的療效和安全性，結果表明：19名患者中有4名獲得了緩解，疾病控制率為31.6％。其他PARP抑制劑，如Veliparib，針對於LAPC和MPC也處於II期臨床當中。
附表：胰腺癌靶向藥物臨床最新進展
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小結
儘管對於胰腺癌的藥物開發，全球一直在進行當中，但至今仍未獲得令人興奮的信息，這與阿爾茨海默治療藥物的進展所帶來的感觸，頗為類似。
胰腺癌當前的常規治療，仍以細胞毒藥物一線治療為主，預後極差，而且各項指標均令人沮喪。靶向藥物的開發，一直在進行當中，但被納入指南的僅為十多年前獲批的厄洛替尼，其他數百個替尼類藥物均未有明顯建樹（當前值得關注的方向為PARP抑制劑）。而近年來火熱的免疫療法PD-1/PD-L1單抗，對於微環境複雜的胰腺癌來說，也是遇到了極大的困境。總之，胰腺癌藥物的發現與優化，當下仍舉步維艱！
參考資料：
1.New therapeutic targets in pancreatic cancer(2019).https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2019.101926.
2.The Italian Rare Pancreatic Exocrine Cancer Initiative. Tumori. 2019 Apr 9:300891619839461. https://doi.org/10.1177/0300891619839461 PubMed PMID: 30967031.
3.Systemic Chemotherapy for Advanced Rare Pancreatic Histotype Tumors: A Retrospective Multicenter Analysis. Pancreas. 2018 Jul;47(6):759-771. https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001063 PubMed PMID: 29771769.
4.Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 74, 2913–2921 (2014).
5.Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine, N Engl J Med, 369 (2013) 1691-1703.
6.Targeted Therapies for Pancreatic Cancer and Hurdles Ahead. Anticancer Research, (2018)38(12), 6591–6606. https://doi.org/10.21873/anticanres.13026.
7.Pancreatic cancer. Nat Rev Dis Primers. 2016 Apr 21;2:16022. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.22
8.Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. https://doi.org/10.1038/nature16965
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