何為應激性心肌病 怎麼辦?

Takotsubo症候群，又稱應激性心肌病、心尖球形症候群、章魚壺心肌病、心碎症候群以、應激誘導性心肌病、聖瓶症候群。是一種以左心室的短暫性局部收縮功能障礙為特徵的症候群，類似於心肌梗死，但沒有阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據。

一、流行病學

1990年，日本Sato醫生在一本心血管病參考書中，提到了一種左心室形態改變類似takotsubo的病例，1991年他們再次將這些病例整理發表，並推斷其病因可能是由於冠狀動脈痙攣所致。

時至今日，世界範圍內對其認識不斷累積。在疑似急性冠狀動脈症候群(ACS)或疑似ST段抬高型MI的患者中，約有1%-2%存在Takotsubo症候群。一項納入3265例肌鈣蛋白陽性ACS患者的註冊登記研究中，其患病率為1.2%。一項系統評價顯示了類似結果，疑似ACS或ST段抬高型MI患者中有1.7%-2.2%存在Takotsubo症候群。

在多變量分析中，膿毒症是LV心尖球形改變的唯一預測因素。該病例系列研究中的一過性LV心尖部球形改變的高發病率，需更大型的病例系列研究來驗證，但是這種現象似乎在內科ICU人群中並不少見。

相比於男性，Takotsubo症候群在女性中要常見得多，且主要發生在年齡較大的成人。國際Takotsubo心肌病登記研究納入了1750例Takotsubo症候群患者89.9%

是女性且平均年齡為66.4歲；該研究中包括歐洲和美國的26個醫療中心。一項系統評價有相似發現，該研究納入了10項小型前瞻性病例系列研究，女性佔全部病例的80%-100%，平均年齡為61-76歲。

不同年齡段Takotsubo症候群患病率對比

二、發病機制

Takotsubo症候群的發病機制尚不明確。與急性心肌梗死相比，Takotsubo症候群患者的初始收縮功能可能與其相似或更差，而舒張功能可能相似或更好。

已提出的機制假設包括兒茶酚胺過量、冠狀動脈痙攣以及微血管功能障礙。

兒茶酚胺的作用：Takotsubo症候群的許多特徵，包括其與軀體或情緒應激的關聯，表明該疾病可能由兒茶酚胺誘導的廣泛微血管痙攣或功能障礙引起，並由此導致心肌頓抑，或由兒茶酚胺相關的心肌毒性直接引發。在一些Takotsubo症候群患者中，唯一明顯的應激原是常規臨床劑量的兒茶酚胺或β受體激動劑。

一些研究評估了患者就診時血漿兒茶酚胺的水平，其結果支持兒茶酚胺可能存在致病作用。綜合分析這些研究的結果發現，在35例患者中，有26例(74%)的血漿去甲腎上腺素水平升高。

嗜鉻細胞瘤患者中觀察到存在類似的可逆性心肌病，表現為全部或局部心肌功能障礙；急性腦損傷情況下也觀察到類似現象，這也被假設為與兒茶酚胺過量相關；這些觀察結果為兒茶酚胺假說提供了進一步的支持。

以下觀察結果支持兒茶酚胺誘導心肌效應的假說：

●可用的心內膜心肌活檢數據有限，但符合兒茶酚胺毒性所致的組織學徵象。表現的範圍從沒有心肌炎證據，到伴或不伴輕度細胞浸潤的間質纖維化，再到單個核細胞浸潤伴收縮帶壞死。

●在小鼠模型中，已經證明高水平的腎上腺素具有負性肌力作用，因為β2腎上腺素能受體介導的Gs蛋白信號(為正性肌力性)轉化為Gi蛋白信號(為負性肌力性)。據推測，心尖部心肌層的效應較大可能是由該部位的β腎上腺素能受體密度較高所致。

冠狀動脈疾病或功能障礙的作用：儘管其臨床表現類似於急性MI，但冠狀動脈造影通常顯示無阻塞性病變，只有少部分患者在乙醯膽鹼激發下會出現冠狀動脈痙攣。

以下觀察支持可能是由兒茶酚胺所誘導的冠狀血管功能障礙的假說：

●冠脈造影偶然發現多灶冠狀動脈血管痙攣。

●隨著心肌病改善而緩解的暫時性心肌灌注異常。

一項採用IVUS的研究發現，5例診斷為Takotsubo症候群的患者，全部存在冠狀動脈左前降支中段斑塊破裂的證據，儘管如此，其他應用IVUS的病例系列研究並未在LAD中發現罪犯病變的證據。所以，斑塊破裂以及血栓自溶的證據及作用並不明確。

一些研究者提出過下列假設：Takotsubo症候群並不是一種獨立的臨床病種，而是有較長包繞型前降支的患者，前壁心肌梗死未遂的一種表現。這種血管的暫時性閉塞與隨後的自發性血栓溶解，可產生心尖頓抑及室壁運動異常，上述異常會在隨訪期間逐漸改善。然而，在一項病例系列研究中，包繞型LAD的所佔比例在

Takotsubo症候群患者中被發現較低(27%)，這可能解釋不了上述假說的正確性。

易感因素：關於Takotsubo症候群的易感因素，可用的數據有限。已有家族性病例被報導，從而提示遺傳易感的可能性。關於Takotsubo症候群患者的小型研究已發現該病有遺傳異質性，且提示可能有多基因遺傳基礎。

精神障礙和/或神經系統障礙患者，可能易於發生Takotsubo症候群。在國際

Takotsubo心肌病登記研究中，發現55.8%的Takotsubo症候群患者存在急性、既往或慢性精神障礙(如情感性精神障礙或焦慮障礙）或神經系統障礙(如癲癇或頭痛症)，相比之下，25.7%的ACS患者存在上述障礙。

Takotsubo症候群患者的精神及軀體應激因素

三、臨床表現

Takotsubo症候群的臨床表現類似於ACS（ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI或不穩定型心絞痛）。

病史：Takotsubo症候群的發作通常由強烈的情緒或軀體應激所觸發，例如親人死亡(尤其是意外死亡)、家庭暴力、爭吵、嚴重的醫學診斷、大額經濟損失或賭博損失、自然災害或急性軀體疾病。

在國際Takotsubo心肌病登記研究中的1759例患者中，36%有軀體觸發因素(如急性呼吸衰竭、術後/骨折、中樞神經系統疾病或感染)，27.7%報告了情緒觸發因素(如哀傷/失落、驚恐/害怕/焦慮、人際衝突、憤怒/沮喪、經濟或就業問題)7.8%同時有軀體和情緒觸發因素，28.5%無明顯觸發因素。

一項系統評價納入19項研究、共1109例患者，發現了相似的結果，39%的患者存在情緒應激原，35%的患者存在軀體應激原。

此外，精神或神經系統障礙患者可能易於發生Takotsubo症候群。

我們必須明確，男性患者似乎更容易受到軀體應激的影響，而女性患者則容易受到神經應激打擊。神經刺激並不局限於強烈的悲慟，大悲大喜都可能會導致這個疾病出現。當然，也有很多患者在病史中找不到明確的應激性因素。

症狀和體徵：該病最常見的主訴症狀為急性胸骨後胸痛，但一些患者表現出呼吸困難或暈厥。在國際章魚壺心肌病登記研究中，最常見症狀為胸痛、呼吸困難和暈厥，分別為75.9%、46.9%和7.7%。

一些患者會出現心力衰竭、快速性心律失常(包括室性心動過速和心室顫動)、緩慢性心律失常、心臟驟停或顯著二尖瓣關閉不全的症狀和體徵。約10%的Takotsubo症候群患者會出現心源性休克的症狀和體徵，比如低血壓、精神狀態異常、肢體發冷、少尿或呼吸窘迫。

由左心室基底部過度收縮誘導左心室流出道梗阻會產生收縮末期雜音，這種雜音與肥厚型心肌病患者中聽到的類似。這種梗阻還可導致休克以及引起嚴重二尖瓣反流。 部分患者可能出現短暫性腦缺血發作或腦卒中的症狀和體徵，原因可能是來自心尖部血栓的栓塞。

四、輔助檢查

心電圖：Takotsubo症候群患者的心電圖異常表現為以下幾種類型。

●ST段抬高常見，如在國際章魚壺心肌病登記研究中，43.7%的患者出現ST段抬高。ST段抬高最常出現在胸前導聯，通常與急性ST段抬高型MI中所見相似。

●在Takotsubo症候群患者中，ST段壓低是較少見的表現(發生率7.7%)。

●其他表現包括QT間期延長、T波倒置、異常Q波及非特異性異常。

Takotsubo症候群患者的ST段抬高

同一患者Takotsubo症候群患者的T波倒置

心肌生物標誌物：在大多數Takotsubo症候群患者中，血清心臟肌鈣蛋白水平升高(在國際Takotsubo心肌病登記研究中，中位初始肌鈣蛋白水平為正常上限的7.7倍，而肌酸激酶水平通常正常或輕度升高。

利鈉肽：在大多數Takotsubo症候群患者中，腦鈉肽(BNP)或N-末端腦型利鈉肽前蛋白的水平升高。例如，在國際Takotsubo心肌病登記研究中，82.9%的Takotsubo症候群患者BNP水平升高，中位水平為正常上限的6.12倍。Takotsubo症候群患者配對隊列的BNP水平，超過ACS患者配對隊列的BNP水平(中位水平為正常上限的5.89倍 vs 2.91倍)。

放射性核素心肌灌注顯像：表現為疑似Takotsubo症候群的患者，通常不需要行放射性核素心肌灌注顯像，因為大多數患者有ACS的高風險特徵(包括心臟肌鈣蛋白水平升高)，並且會需要行冠狀動脈造影。有低或中度風險特徵的疑似非ST段抬高型ACS患者，可進行放射性核素心肌灌注顯像。

心血管磁共振:心血管磁共振(CMR)對Takotsubo症候群的診斷和評估可能有幫助，特別是當超聲心動圖在技術上欠佳和/或同時存在冠狀動脈疾病時。CMR可能有助於鑑別診斷、確定心室異常的全部範圍和確定相關併發症。

以下是Takotsubo症候群的主要CMR特徵：

●Takotsubo症候群中，CMR通常不可見釓劑延遲增強(LGE)，而在心肌梗死中，可觀察到高強度心內膜下或透壁性LGE，高強度意味著大於外層心肌平均信號強度5個標準差以上。在鑑別Takotsubo症候群與心肌炎中，LGE也有用，心肌炎以斑片狀LGE為特徵。然而，當使用低閾值的LGE時，偶爾會在Takotsubo症候群患者中檢測到LGE。

●Takotsubo症候群中常見心肌水腫的CMR證據，然而，急性心肌梗死和心肌炎也可見到心肌水腫。在一項病例系列研究中，81%的患者有CMR局灶性心肌水腫的證據，並且這些區域與室壁運動異常的區域一致。

●CMR還可能識別出左或右心室的血栓，這些血栓通過超聲心動圖可能無法檢測到。

核素掃描：儘管數據有限，心肌核素掃描可能有助於確定Takotsubo症候群的診斷。關於接受心肌PET的Takotsubo症候群患者的小型研究發現，在功能障礙區域存在一種不匹配性，即灌注正常和葡萄糖利用減少，這被稱為反式血流代謝不匹配(inverse flow metabolism mismatch)。

五、診斷

對表現為疑似ACS的成人，特別是絕經後女性，應懷疑為Takotsubo症候群，症狀包括胸痛或呼吸困難，聯合心電圖改變和/或心臟肌鈣蛋白升高；特別是當臨床表現和心電圖異常與心肌生物標誌物升高的程度不相稱時。常存在軀體或情緒觸發因素，但也並非總是存在。

Takotsubo症候群患者的歐洲診斷流程

目前關於本病的診斷標準眾多，下面介紹梅奧診所提出的診斷標準，診斷需滿足全部4條標準。2015年歐洲心衰協會提出的診斷標準，與之類似：

●暫時性左心室收縮功能障礙(運動功能減退、運動不能或動力障礙)。室壁運動異常通常是節段性的，且延伸超過心外膜單支冠狀動脈供血範圍；也有少數患者例外，為局部型(在某支冠狀動脈供血範圍內)和整體型。

●無阻塞性冠狀動脈疾病，或血管造影不存在急性斑塊破裂的證據。如果發現冠狀動脈疾病，仍可作出Takotsubo症候群的診斷，前提是室壁運動異常不在冠狀動脈疾病範圍內。有此例外是因為一些Takotsubo症候群患者合併冠狀動脈疾病，在國際章魚壺心肌病登記研究中，此情況的出現率為15.3%。

●ECG出現新的異常(ST段抬高和/或T波倒置)，或心肌肌鈣蛋白輕度升高。

●無嗜鉻細胞瘤或心肌炎。

不同類型Takotsubo症候群患者左心室造影特點

 2018年歐洲心臟協會制定的Takotsubo症候群診斷標準

因此，Takotsubo症候群的診斷通常需要冠狀動脈造影、連續評估左心室收縮功能(初始評估通常為心室造影或超聲心動圖，隨後的評估通常經超聲心動圖、心電圖和心肌肌鈣蛋白水平。

在疑似ACS的患者中(ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI或不穩定型心絞痛)。我們建議採用以下方法鑑別診斷：

●表現為ST段抬高且可經由立即行直接PCI的患者，應該按照常規方案繼續進行血管造影。如果患者存在Takotsubo症候群，造影會有以下提示：無嚴重冠狀動脈病變，且左心室造影可見左室心尖部呈球狀改變(或左室中部室壁運動減低)。

●ST段抬高的患者，如果有再灌注治療的指徵，而沒有條件進行急診冠狀動脈造影和PCI的情況下，通常可採用溶栓治療。在這樣的病例中，懷疑Takotsubo症候群的診斷並非是拒絕溶栓的理由，因為絕大多數急性ST段抬高的患者存在嚴重的冠狀動脈病變。

●在這種情況下，Takotsubo症候群的診斷在之後可能通過冠狀動脈造影顯示無嚴重狹窄、心肌酶輕度升高和LV功能恢復等臨床特徵得以提示。然而，這些特徵都不具診斷性，因其也可能反映早期溶栓成功。

●不表現出ST段抬高的患者，通常會被列入「高危」非ST段抬高型心肌梗死範疇(肌鈣蛋白陽性、老年、明顯的LV功能障礙)。此類患者中大多數將儘早(不超過48小時)行心導管術，將有助於鑑別ACS與Takotsubo症候群。

合併有左心室流出道梗阻的Takotsubo症候群

合併有左心室流出道梗阻的Takotsubo症候群

六、Takotsubo症候群分型

●心尖部型-在該疾病的典型模式中，LV在收縮期心尖部呈球形，反映了左心室中部和心尖部的收縮功能減弱，而基底壁過度收縮。在國際Takotsubo心肌病登記研究中，81.7%的患者出現此種類型。

●心室中部型-在第二常見的類型中，心室運動功能減退局限於心室中部而心尖部相對正常。在國際章魚壺心肌病登記研究中，14.6%的患者出現了此種類型。

●基底部型-基底部運動功能減退而心室中部和心尖部功能正常(呈反向或倒置的章魚壺狀)。在國際章魚壺心肌病登記研究中，2.2%的患者出現了此種類型。

●局部型-該類型少見，其特徵是左心室的某單獨部分的功能障礙，最常見是前外側部分。在國際章登記研究中，1.5%的患者出現了此種類型。

●整體型-很少見，患者存在整體運動功能減退，這種分型在2018年歐洲共識中未被列入。

Takotsubo症候群患者分型

需要注意的是，儘管Takotsubo症候群的報導重點在於左心室暫時性功能障礙，但有證據表明大約1/3的患者左、右心室均會受累。

七、鑑別診斷

如上所述，Takotsubo症候群的臨床表現與伴或不伴ST段抬高的ACS相似。這些疾病通過血管造影來鑑別，血管造影可證實ACS患者中，供應功能障礙心室範圍的冠狀動脈具有關鍵病變；在Takotsubo症候群患者中，缺少此關鍵冠狀動脈病變或急性斑塊破裂的證據。當一些Takotsubo症候群患者並發嚴重冠狀動脈疾病時，此類病變的範圍和部位與觀察到的室壁運動異常的範圍不相符。

在無嚴重冠狀動脈疾病的情況下，除Takotsubo症候群外，許多症候群也與ST段改變有關，包括與古柯鹼濫用有關的ACS和心肌炎。如前所述，嗜鉻細胞瘤以及急性腦外傷患者也可出現可逆性整體或局部心肌功能障礙。

●古柯鹼相關的ACS是由暴露史提示的，如有需要，可通過對該物質或其代謝產物進行毒理學測試來確定。

●心肌炎可表現為節段性室壁運動異常和肌鈣蛋白升高，類似於Takotsubo症候群，但室壁運動異常的類型通常不同且功能的恢復通常比Takotsubo症候群患者更慢。CMRI作為Takotsubo症候群患者排除心肌炎症和瘢痕的方法，可能是有幫助的。

●患者如有頭痛、發汗和心動過速等症狀，伴或不伴高血壓的情況下都可懷疑嗜鉻細胞瘤。

八、目前的爭議

爭議一：該疾病究竟是否屬於心肌病。在歐洲心衰協會發布的共識中，建議使用Takotsubo症候群作為疾病的正式名稱，避免使用心肌病進行命名。雖然軀體和精神應激並不少見，很多患者很難發現顯著的應激因素的存在。所以使用應激性心肌病的說法，也存在一定爭議。

爭議二：該疾病究竟是否屬於心肌梗死。因冠狀動脈痙攣和斑塊形成作為病因在此類疾病中並不少見，所以有人將Takotsubo症候群劃分到「冠狀動脈造影正常的心肌梗死」。

爭議三：嗜鉻細胞瘤是否作為Takotsubo症候群的病因。因兒茶酚胺在Takotsubo症候群中扮演著重要作用，而嗜鉻細胞瘤恰恰是循環中兒茶酚胺濃度升高。在日本和梅奧診斷標準中，將嗜鉻細胞瘤排除在外，而最新的歐洲診斷標準，則將嗜鉻細胞瘤歸為病因。

九、總結與建議

●Takotsubo症候群是一種症候群，其特徵為無嚴重冠狀動脈疾病情況下出現暫時性局部左心室(LV)功能障礙。

●推測的致病機制包括兒茶酚胺過量、微血管功能障礙以及多支冠狀動脈痙攣。

●對表現為疑似急性冠脈症候群(ACS)的成人，應懷疑為Takotsubo症候群，症狀包括胸痛或呼吸困難，聯合心電圖改變和/或心臟肌鈣蛋白升高；特別是當臨床表現和心電圖異常與心肌生物標誌物升高的程度不相稱時。常存在軀體或情緒觸發因素，但也並非總是存在。

●診斷標準包括：存在暫時性的節段性室壁運動異常(通常並非僅限於單支冠狀動脈供血範圍)、無阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據、心電圖(ECG)上出現新發異常或肌鈣蛋白輕度升高且無嗜鉻細胞瘤或心肌炎。

●對於臨床特徵符合ACS的患者，如ST段抬高型心肌梗死(MI)、非ST段抬高型MI或不穩定型心絞痛，臨床懷疑可能為Takotsubo症候群不應改變對這些ACS疾病的評估和治療。絕大多數此類病例是由冠狀動脈閉塞所致，所以不應推遲恢復灌注的治療。

●Takotsubo症候群患者的室壁運動異常通常通過超聲心動圖或左心室造影檢測到。Takotsubo症候群患者的左心室室壁運動異常的類型包括：心尖部型(發生於大多數病例中)和非典型類型，後者包括心室中部型、基底部型、局部型(局限於某個節段)及整體型。

●Takotsubo症候群的鑑別診斷包括急性冠脈症候群(ACS)、古柯鹼相關ACS、心肌炎及嗜鉻細胞瘤；但最新的歐洲共識，將嗜鉻細胞瘤作為病因學之一。