帕金森病（Parkinson’s disease，PD)，又稱震顫麻痺（paralysis agitans /shaking palsy），是一種中老年人群中最常見的神經系統變性疾病之一。僅在美國就有大約100萬人患有PD【1】。
PD的臨床特徵可以概況為運動症狀和非運動症狀。黑質緻密部多巴胺能神經元的缺失和營養不良紋狀體的投射是PD的主要運動症狀，包括靜止性震顫、運動緩慢、僵硬以及術後不穩定等；而非運行症狀則主要是受病理性α-syn影響而引起的其他神經系統症狀，比如焦慮、抑鬱、睡眠障礙、自主功能障礙、便秘和認知障礙等【2-3】。
在過去的十年中。全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）幫助研究者們發現了42個與PD相關的獨立危險位點。在這些具有常見風險突變中，還包括與家族性帕金森病風險相關的罕見變異，如SNCA、LRRK2、GBA等【4-5】。早期的研究試圖量化有多少個遺傳風險是由常見變異所引起的，這些變異可以很容易地通過商業化基因分型陣列進行估算，而且應用GWAS研究可以評估遺傳風險量【5, 6】。自2011年以來，PD GWAS研究整合了基因表達和甲基化數據集，以評估PD位點的可能候選基因。許多流行病學和觀察性研究都曾試圖評PD風險，包括吸菸、咖啡因或職業危害等因素在內，但是，這些研究在確定這些因素的關聯方面還存在局限性【6. 7】。
近期，在一項以Identifcation of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies為題在線發表在Lancet Neurology的前沿性研究中，Mike A Nalls（第一作者& 通訊作者，美國國立衛生研究院老化研究所，美國格倫·艾科國際數據技術公司）、Cornelis Blauwendraat（共同第一作者，美國國立衛生研究院老化研究所）、Costanza L Vallerga（共同第一作者，澳大利亞昆士蘭大學分子生物科學研究所）、Karl Heilbron（共同第一作者，美國23andMe生物科技公司）、Sara Bandres-Ciga（共同第一作者，美國國立衛生研究院老化研究所）、及Diana Chang（共同第一作者，美國基因泰克公司）等人旨在應用最大的GWAS數據集來鑑定新的PD風險位點，進一步了解PD的病因【8】。
首先，Mike Nalls等人對來自歐洲祖先樣本的17個PD數據集進行了meta分析，以鑑定新的疾病風險位點。這些數據集包含了所有可用的數據。其次，他們應用這些數據估計了遺傳風險並建立了這種遺傳可能性（heritability）的預測模型。進一步地，通過大量基因表達和甲基化資源庫（methylation resources）來檢測這些風險基因的功能性後果，以及這些風險因素在不同組織、細胞類型和生物通路中的富集差異性。此外，Mike Nalls等人還通過基因相關性和孟德爾隨機化（Mendelian randomisation）實驗研究了PD和其他表型之間的共同遺傳風險基因（Fig.1）。
Fig.1Workow and rationale summary
具體地，在2017年10月1日至2018年8月9日期間，Mike Nalls等人分析了37688例、8618例英國生物庫代償病例（UK Biobank proxy-cases）（這些病例中，個體中雖然沒有患PD，但是第一個親屬卻患有PD）中的7800萬個單核苷酸多態性，以及140萬個對照組。他們在78個基因組區域內鑑定出了90個獨立的全基因組顯著性風險基因（genome-wide signifcant risk signals），包括在37個基因座中的38個全新的獨立風險基因。這90個變異可以解釋16-36%的PD遺傳風險（Fig. 2, Table 1）。
Fig. 2Manhattan plot for signifcant variants
Table 1 Novel loci associated with Parkinson’s disease
Table 2Summary of genetic predictive model performance
隨後，綜合孟德爾隨機化實驗，甲基化和基因表達實驗數據，以及GWAS研究，Mike Nalls等人進一步證明，其中70相關基因用於後續的功能性研究。而且，組織特異性表達富集分析（Tissue-specifc expression enrichment analyses）表明了PD基因座的腦區高度富集，單細胞數據也暗示了PD基因座的特異性神經元細胞類型（Table 2, Fig. 3）。
此外，研究者們發現，腦容量（顱內體積（intracranial volume）假髮現率調整p值（false discovery rate-adjusted p value）為0.0035，硬膜體積（putamen volume）p值則為0.024）、吸菸情況（p=0·024）和文化程度（p=0.038）之間具有顯著的遺傳相關性。最後，孟德爾隨機化實驗表明認知能力和PD風險之間存在明顯的聯繫（p = 8·00×10-7）（Table 2, Fig. 3）。
Fig. 3Predictive model
總的來說，儘管，Mike Nalls等人的這項研究中仍需很多後續工作，但是，他們提供了迄今為止關於PD遺傳風險最全面的調查，鑑定出了多個（38個）新的PD風險位點，為這些風險因素的進一步研究提供了生物學背景，而且，數據表明，PD的相當大的遺傳成分仍未確定。此外，這些來自歐洲祖先數據集的關聯將需要更多不同的數據來跟蹤。
文獻參考
【1】Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030.Neurology2007; 68: 384–86.
【2】Marialuisa Quadri, et. al. LRP10 genetic variants in familial Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies: a genome-wide linkage and sequencing study. Lancet Neurol. 17: 597-608 (2018).
【3】Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: a special essay on the 200th anniversary of the shaking palsy. Mov Disord.32: 1264–310 (2017).
【4】Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI, et al. Mapping of a gene for Parkinson’s disease to chromosome 4q21-q23. Science1996; 274: 1197–99。
【5】Singleton AB, Farrer M, Johnson J, et al. α Synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease. Science 2003;302: 841.
【6】Chang D, Nalls MA, Hallgrímsdóttir IB, et al. A meta-analysis of genome-wide association studies identifes 17 new Parkinson’s disease risk loci. Nat Genet 2017; 49: 1511–16.
【7】 Fung HC, Scholz S, Matarin M, et al. Genome-wide genotyping in Parkinson’s disease and neurologically normal controls: frst stageanalysis and public release of data. Lancet Neurol 2006; 5: 911–16
【8】Mike ANalls, CornelisBlauwendraat, Costanza LVallerga, KarlHeilbron, SaraBandres-CigaDiana,Chang,et al. dentification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol. 2019 18: 1091–102.