文丨優優
氧雜環是藥物、天然產物中最常見的雜環之一。截止2017年底，美國FDA批准的藥物中有311個藥物分子至少含有一個氧雜環，其中最普遍的是吡喃環，呋喃環，大環內酯，嗎啉和二氧六環。這311個藥物分子共含有389個從三元環至七元環不等的氧雜環，其詳細統計數據如圖1所示：
圖1 藥物分子中的氧雜環統計數據
1.按照環大小進行統計，五元和六元環分別佔46％和38％，三元，七元和四元環分別佔3％，2％和1％。
2.按照芳香性統計，非芳香性環佔絕大部分（89％），而芳香環中有95％是五元環。
3.按照環數量統計，有71％的藥物分子含有一個氧雜環，13％和6％的藥物分子分別含兩個和三個氧雜環，3％的藥物含有超過八個氧雜環。
4.按環的原子組成統計，有64%的氧雜環由多個碳原子和一個氧原子組成，26％的氧雜環中同時含有氮，硫，硼，甚至是金屬原子。
5.按手性統計，大多數（75％）氧雜環是手性的。
本文筆者主要介紹含三元環和四元環的藥物，包括其作用機制、適應症、狀態及結構。
含環氧乙烷（三元環）的藥物
目前，FDA批准的含有環氧乙烷結構的藥物有13個（表1）。其中，含三取代還氧乙烷的有Eplerenone，trilostane和picrotoxin。二取代的環氧乙烷可以進一步分為三類：1,1-二取代（Carfilzomib和troleandomycin），1,2-反式二取代（natamycin和mupirocin）和1,2-順式二取代（scopolamine，methyl scopolamine，tiotropium，cerulenin 和fosfomycin）。這些藥物大部分源於天然產物，其中Troleandomycin，natamycin，mupirocin，scopolamine和picrotoxin本身就是天然產物，而eplerenone，trilostane，tiotropium和methyl scopolamine屬於天然產物衍生物。
四元氧雜環藥物
氧雜環丁烷具有高極性，同時也是氫鍵的良好受體，這有助於其主體分子的代謝和化學穩定性。近年來，氧雜環丁烷已被證明是偕二甲基和羰基的生物電子等排體。美國FDA批准的藥物中有四種含有氧雜環丁烷：orlistat（奧利司他），Paclitaxel（紫杉醇）以及其兩種衍生物docetaxel（多西他賽）和cabazitaxel（卡巴他賽）。
奧利司他是天然產物lipstatin的半合成衍生物，其結構中含有β-內酯環，是一種胰脂肪酶的不可逆抑制劑，胰脂肪酶是一種分解腸道脂肪的酶。如果沒有這種酶，飲食中的脂肪會被排洩，不會被人體吸收，因此該藥可減少脂肪酸從胃腸道吸收，主要用於治療肥胖症，該藥於1998年批准上市。
紫杉醇是一種用於癌症化療的有絲分裂抑制劑。1967年，Monroe E. Wall和Mansukh C. Wani從太平洋紫杉樹（Taxus brevifolia）的樹皮中分離到該化合物並將其命名為taxol。後來發現樹皮內生真菌合成了紫杉醇。紫杉醇類藥物已被證明可用於治療乳腺癌，肺癌和卵巢癌等癌症。該藥物家族的構效關係表明，氧雜環丁烷是藥物活性的必要結構。
Docetaxel（多西他賽）於1998年批准上市，作用與紫杉醇相同，為M期周期特異性藥物，促進小管聚合成穩定的微管並抑制其聚解，從而使小管的數量顯著減少，並可破壞微管網狀結構。主要用於治療胃癌, 轉移性非小細胞肺癌, 子宮內膜癌症, 食道癌, 乳腺癌, 晚期轉移性乳腺癌等癌症。
cabazitaxel（卡巴他賽），由Sanofi-aventis公司研發，於2010年批准上市。Cabazitaxel的抗癌作用機制和特點與多西他賽相似，屬於抗微管類藥物，目前主要作為治療前列腺癌, 激素難治性前列腺癌的二線藥物。
參考資料：
1）藥渡數據
2）From Oxiranes toOligomers: Architectures of U.S. FDA Approved Pharmaceuticals Containing OxygenHeterocycles，J. Med. Chem., 2018.