【一刻校友洞察】基因測序:刻在「DNA」裡的財富密碼

兩年多來，一刻聚集了三百餘位志同道合，渴望改變世界的年輕人。他們來自世界各地，且在不同領域有著有趣又有料的見解。為此，我們開設了一刻校友洞察專欄，希望把更多的思考、認知、洞察帶給更多的人。校友訪談的第一期，我們請到了牛津大學化學系的範博士，來聊聊基因測序技術的商業化之路，以及藏在DNA裡的新興投資機會。

我大學念的是美國的在Georgia州Atlanta市的Emory University，化學系的本科，主要學習分子生物學和化學，本科畢業之後申請到了英國的牛津大學的博士，也是化學系，做生物化學和癌症方面的課題，現在博士快要畢業了。大學之前做了一段時間的複合材料，用於高鐵動車的剎車系統；大二暑假在巴斯夫（世界最大的化工廠之一）做水煤漿；本科的畢設研究了DNA Nano-Robot，也就是人工合成一些納米級別的DNA分子；博士階段主要研究緩慢氧化的DNA的基因鹼基的測序方法，然後做一些這種技術的商業化應用。@可以講講基因測序技術是怎樣從科研項目轉化為商業化項目的嗎？大家可能都聽說過1950年代的沃森和克裡克（Watson & Crick），他們發現了DNA雙螺旋結構。之後1980年代隨著有機合成技術的進步，出現了對第一代基因測序方法的百家爭鳴，其中桑格測序（Sanger sequencing）脫穎而出，率先得到了雖然很昂貴但是尚可以接受的商業化，這個技術現在還有人在優化和使用。但是那個時候的基因測序方法還是因為價格的原因，無法大規模商業化。測序的操作太複雜太貴，後來出現了叫做毛細管基因測序（Capillary Sequencing）技術，DNA樣品在庫侖力的作用下進入信號收集設備，實現了操作端的自動化，成本降低很多。

大家應該都聽說過賈伯斯，他在2011年因為胰腺癌和併發症去世了。賈伯斯也做過基因測序，那個時候基因測序的成本非常的高，可能要幾十萬上百萬美金才能做。主要的原因是數據的讀取和分析對人工的要求非常高，很多DNA相關的數據還是以圖像和圖形的形式獲得信號。因此為了保證質量，大多都是博士或者博後級別的人去做各種各樣的操作，然後一個一個數據地分析，有大量的昂貴人工在裡面。後來有了可視化的圖形分析軟體，再後來就可以用電腦自動處理。這樣一來，分析測序結果的過程也自動化了。最新的技術叫做next generation sequence，大家現在接觸到的200~1000美金就能做的測序都應用了這個技術，幾乎是完全的自動化。現在基因測序的總體成本已經很低了。具體價格的話，每次操作都需要一定的化學藥品的成本（包括了供應商的溢價）。還有負責操作的博士生，hourly pay很低，大概20美金一小時。整個算下來，一次測序的成本在幾千美金左右，可以測100個樣品，均攤到樣品上的成本大概是幾十美金。

@像你剛剛提到的這些基因測序的一體機，它的成本大概是什麼數量級？據我了解，據我了解，同一家公司的同一款產品的定價策略彈性很大，跟買方的經營性質和所在的國家都有關係。拿歐洲的頂尖院校（例如牛津大學）來說，他們能拿到機器的價格是幾十萬美金的水平，大概half a million（50萬美金）。但同樣的情況，美國的大學（例如哈佛大學）可能一臺設備只需要10萬美金。相比之下，Illumina的測序儀賣給華大基因就特別的貴，相較於美國同類型的公司的採購價可能要翻10倍。因為華大基因是中國的公司，而Illumina有技術壟斷。這個價格確實是差別非常大。當然後面華大基因自己開始做設備了，就把價格給打下去了。現在國外的基因測序設備出口中國反而要打折，因為要跟華大要做競爭。所以具體的定價策略很有趣，因為競爭格局一直在變化。換言之，這些設備的價格，包括測序藥品的價格，定價策略非常市場化，它的變化速度特別的快，對市場反應很敏感。

@按照這個說法，基因測序的成本是不是可以繼續下探到更低的位置？基因測序的成本確實經歷過快速下降的階段，不過現在有一些比較新的挑戰，跟基因測序本身關係不大，而是數據的存儲調用等方面的成本。大家應該知道雲計算和晶片技術之類的領域，現在都開始觸碰到一些瓶頸。光刻機生產精度到5納米、7納米的晶片已經接近物理極限，再小總不能比分子的直徑還要小。單個矽原子直徑0.2納米，一個工作單位理論極限在1納米左右。相關的技術和工藝其實已經接近極限，但是基因測序會繼續帶來大量的數據存儲和調用的需求，這層關係確實可能推高測序產品的成本，導致測序技術大規模應用的難度上升。在計算和存儲技術極限客觀存在的背景下，再追求數據分析速度的提升是很困難的。一個可能的解決方案是在數據量級這個方面進行壓縮，比如100個鹼基原本需要給出100個數據單元，用新的生物化學方法對測序技術進行改變，把它壓縮到4個鹼基用1個信號，那100個鹼基就變成25個數據單元，這樣數據量整個就減下來了。現在這幾個方向都在做技術上的研究，各個領域都有投入。

數據方面的內容跟我所在的生物化學領域還有一些距離，所以我就只能談這麼多，希望在日後的相關活動中，能夠請到這些領域的專家來更加深入地探討。@現在的基因測序的產業鏈是怎樣的？像我們普通消費者能接觸到的23&me和微基因，他們在基因測序產業鏈當中扮演什麼角色？看產業鏈的話，基因測序的上遊是設備。現在市面上能看到的這些公司，比如微基因和23&me，它們自己並不生產測序儀這樣的設備，傾向於向更上遊的公司去購買。這些設備的價格和耗材成本可以在公司官網上查到，也可以聯繫他們的銷售人員諮詢。根據我的了解，同一家公司的同一款產品給到院校、醫院、醫療機構，包括不同國家的價格，它的定價策略不一樣。23&me和微基因這些公司其實是服務的供應商，基本上都是2C的，面對終端客戶。它們很多時候會做數據處理或者數據存儲方面的服務，比如像23&me，它會存儲你的DNA數據並且給一份報告。當然這個報告是比較粗略的，如果你想要調閱這個數據，然後讓一個更好的數據分析的服務商來重新分析，就可能需要額外的付費。這些方面都是各種各樣的增長點。這些服務商價格戰打的比較厲害，因為要把成本降下去，所以能夠提供的服務也比較單一，很少提供定製的服務。@作為一個不太懂生物化學的普通消費者，我覺得我看報告的直觀感受是，美國的23&me的報告比國內的微基因要豐富很多。對於微基因這邊的話，「老祖宗」一欄分析得更細一些。這種差異可以怎樣去解讀？是技術的差距嗎，還是其他的因素？同樣的數據在中國和美國，給出的報告長短不一樣，結論側重點也不一樣。我覺得從很大程度上來講，是跟客戶群體的需求有關。國內很多人做基因測序，更多地還是抱著一種好奇的心態。從技術端來考慮的話，應該不是技術壁壘問題。因為相關的算法很多已經開源了，開源了以後技術壁壘不是很大。因為測序結果分析很大的一部分成本在電腦硬體上，類似於挖比特幣，電腦處理大量數據的時間、耗電、設備折損，這些東西要考慮在裡面。在成本控制的前提下，選擇消費者更關注的結論，存在這樣一個權衡。比如一些同學可能有俄羅斯或者蒙古的基因，他可能不知道家族還有這種歷史。還有一些其他類型的信息，比如說我是不是會發胖、是不是有運動員潛質、聰不聰明（還有會不會脫髮）。這樣的結論在國內可能比較有市場。畢竟國內是有焦慮在的，要看這個焦慮是什麼，然後針對性地去給分析結論。其實國內的技術也可以做出像美國那麼全的報告，但公司最後主動選擇把報告變短，把側重點變得更有趣，自然有它的道理。

相比之下，美國的客戶可能就更加serious一點，就要看一些實打實的東西，這樣就顯得報告很豐富很全面。事實上美國也有公司專門做Ancestry（祖先和人種）測序，很便宜，我記得30~50美金就可以做一個，而且他還可以幫你到資料庫裡面去找你失散多年的親戚，特別有趣。

@分析結果已經細化到了一些具體的病種。那如果一個地區有這樣的全民基因庫，是不是可以用來指導醫療投資？你說的很對。從市場整體需求來說，隨著大家生活質量的提高，人口壽命越來越長，就可能患上因為壽命變長而產生的疾病，比如說癌症和心腦血管疾病。這種趨勢會導致醫療需求變得越來越高。像你講的這些相關的產業，相關的領域都有人在做，都有很多的投資，包括基因在醫療領域的研發應用。甚至是下遊跟它相配套的產業，比如說資料庫，牽涉到數據的存儲、安全、雲計算等等相關領域，構成了一個非常龐大的體系。這個龐大的體系在我看來已經是醫療領域相關的最大風口了，未來各方面的投入都會增加，包括政策的傾斜。有一些國家已經開始在嬰兒剛出生的時候進行測序，建立全民基因庫，日本現在就在執行類似的政策。每一個嬰兒生出來的時候就做了基因測序，未來不管是癌症這一類的疾病，還是說其他比較常見的遺傳病，比如鐮刀型貧血綜合症，甚至是稱不上病的一些症狀，比如脫髮/色盲，都可以通過一次的基因測序獲得所有的信息。

@你說到自己做過氧化基因測序，相較於普通基因測序來說，你認為新的技術的價值在哪裡？比如它是如何篩查癌症的呢？
我先簡單介紹一下普通基因測序，然後講講氧化基因測序帶來的新商業機會。我們都知道DNA有ATCG這4種鹼基，大家上高中生物都已經學過這方面。華大基因和23&me都在做商業化的基因測序，從比較便宜的200美金到比較貴的1000美金（全譜系），這些服務只能測普通基因，也就是ATCG這樣最傳統的基因。對測序結果分析之後，可以知道基因裡是否存在主動致癌片段，以及抗癌的DNA片段是否突變導致抗癌能力消失。這兩種因素是最大的基因層面的致癌機理。但是，人的DNA在一生中是不會變化的，而我們身體所有的細胞（除了生殖細胞）都擁有一樣的DNA，似乎只需要做一次基因測序、得到全譜系的基因測序結論，就不再需要額外做基因測序了。從這個角度來說，如果某個新的技術能夠讓基因測序能從「一次性的消費」變成「貫穿整個生命周期的消費」，市場前景就更加廣闊了。大家可能聽說過人體內會逐漸發生一些氧化，比如體內的蛋白質就會發生氧化，造成器官功能的衰減。除了蛋白質氧化以外， 基因它也會被氧化。雖然人體基因以四種鹼基作為基本單元，但隨著人體經歷出生到變老這個過程，基因會出現氧化，成為新類型的鹼基（第5、6、7、8種鹼基等等）。這些氧化的DNA會有一系列影響，其中就包括我們常說的致癌。因為基因的氧化狀態和氧化位置不是一成不變的，隨著人的年齡的增加，它們是不斷變化的：也可以說不斷積累。隨著一個人慢慢變老，他可能會對身體的氧化狀態有特殊的需求，比如醫療需求。比較典型的應用案例是對癌症患者採取定製化療法，治療的同時進行氧化基因的管控，從而形成高頻率全周期的氧化基因檢測需求。但是，現有的商業化基因測序技術是無法檢測氧化基因的。

我覺得從市場的角度來說，傳統基因檢測的市場規模被釘得比較死：最多全球70億人口、每人進行一次。而氧化基因測序的技術為這個市場打開了一扇窗，發掘了非常大的未來增長點。@結合你剛剛講的內容，成本是基因測序商業化的關鍵。如果應用氧化基因測序的話，會對測序成本產生比較顯著的影響嗎？或者說，你認為氧化基因測序技術的商業化關鍵在哪裡？如果與現有的技術結合的話，氧化基因測序的成本變化不會特別大。比如說我先測一遍基因，然後用新的技術對DNA做了一些化學反應，信號更強了，氧化基因就能夠測出來了。把這兩次測序結果進行比對，你就知道哪幾個位點出現了DNA的氧化。這樣的話僅僅只是測兩次的成本，對整體成本的增加並不會特別大。這樣來看，新的技術跟成熟的技術做融合，成本的升高不會特別大。我知道很多院校都在做基因測序的研究，我們牛津大學化學系也有很多人做這方面，這些研究者萬變不離其宗的關注點是怎樣對「現有的技術」做一些革新和改進，或者讓一些新的研究成果能夠跟「現有的技術」配套起來。所以從商業化的角度來說，把新的技術融入到已經商業化的測序方法裡，才是問題的關鍵。現有的測序技術成本已經很低了。如果你自己另起爐灶，重新建立一個體系，來跟已經達到200~1000美金價位的測序工藝來競爭，是會非常困難的。往往這種項目投資人都不太看好。雖然說院校的各位就應該大開大合、比較浪漫、比較自由地去研究科學。但如果你的目標是讓智慧財產權進行轉化，那在做研發的時候，就要主動往這上面靠。拿我自己舉個例子，我本科做的就是DNA納米材料技術（大四發表Nature子刊 Nanotechnology），了解過一些相關的東西，所以在做博士項目之前就已經考慮到這些了。總而言之，把這些額外的條件放到原本比較「浪漫」的科學探索的過程裡面去，可能可以更好地讓項目產業化，讓它發揮更大的作用。大家都是在研究科學，但科學最後能夠為人類帶來多大益處、做出多大貢獻，這件事是因人而異的。按照產業化的邏輯、有意識地做一些調整，可以得到一個更好的結果。

美國Emory University 本科（化學系），英國牛津大學化學系博士。範夢真在工業界和學術界都有廣泛和深入的涉獵，包括複合材料（高速鐵路剎車系統）、新能源（煤炭液化技術）、工業自動化（製造業轉型、綠色能源）、納米材料（DNA納米機器人）、基因測序（氧化基因特殊測序方法）、癌症診斷與治療、新冠肺炎COVID-19等。

其研究成果以論文、會議、專利等形式發表了30餘次，包括Nature 和Lancet子刊等頂級期刊，年引用量接近500次。範夢真在學術以及教育機構擔任科研導師，已累計指導了18位本科以及4位本科以上水平學生。在科技以外，範夢真也參與法學（商業法、智慧財產權法）的教學工作。

業餘時間，範博士同時創辦了Dream Big Dreams Foundation（夢想成真基金會）。基金會設立有Dreamers (追夢人，科學類)、Kreators（創夢人，商業類）以及UniPal Scholars（優友學者，法律類）三項全球頂級獎學金項目。、

 

Kreators Scholarship（創夢人獎學金）是夢想成真基金會與一刻生涯的合作項目。致力於培養金融和商業領域的未來領袖。選委會每年從上千位優秀青年中評選出4位佼佼者（不限國籍）。獲獎人來自於麥肯錫諮詢、清華大學蘇世民書院、聯合國教科文組織等機構、院校和團體。