淺談日本藥品審批審評制度和市場準入機制

目前，日本是新藥研發能力僅次於歐美的世界第三強的地區。日本政府也通過一系列的幹預措施不斷激勵藥物創新，平衡新藥與仿製藥發展，控制藥價，保證藥品質量，使得日本醫藥行業和藥品市場呈現平穩有序發展的現狀。日本製藥行業兼收並蓄，開放包容的態度，也吸引了很多國際藥企將其創新藥和仿製藥引入日本市場。

在我國醫藥行業改革轉型的關鍵階段，國內製藥企業在引進來的同時，也能大踏步的走出去，是對國產藥品最大的肯定。本文就日本的藥品審批審評制度和藥品如何進入日本市場進行了一些論述。

厚生勞動省與醫藥品醫療器械綜合機構

日本分管藥物上市審批的部門是厚生勞動省(Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW)。由厚生勞動部長領導，下設副部長、政務官、部長助理、秘書長、委員、醫療技術監督幾個職務。其主要包括秘書處、醫療政策局、醫療服務局、藥品安全與環境健康局、勞工標準局(就業保障局)、就業安全局(就業發展部)、就業環境與就業平等局、家庭兒童局、社會援助局(殘疾健康福利部)、老年保健局、保險局、養老金局、人力資源開發監管人員、政策與評價監管人員以及數據和信息政策監管人員。其中，分管藥品審批有關的是藥品安全與環境健康局。

在日文中，省表示「部」的意思，MHLW是由厚生部和勞動部兩部聯合而成，1938年，日本內務部的衛生局和社會局聯合成立厚生部，1947年設置勞動部，根據1999年新設立的《中央省廳等改革法案》有關要求，2001年設立厚生勞動部，同時廢止厚生部和勞動部。MHLW以「提高國民的生活和保障」和「促進經濟發展」為主旨，同時推進社會福利，社會保障，工作環境的改善和促進職業穩定和人力資源開發。

獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構(The Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)是根據2001年日本內閣會議通過的「特別公共企業重組和合理化計劃」於2004年4月1日成立的獨立於MHLW之外的機構。依照「醫藥和醫療器械法」，PMDA主要擔任國家衛生科學研究所藥品和醫療器械評估中心(PMDEC)和藥品安全和研究中心(OPSR / KIKO)，並同時是日本醫療設備促進協會(JAAME)的一部分。受MHLW的委託，PMDA主要致力於以下三個方面的工作：向受到藥物不良反應影響的人群提供救濟服務，進行藥物和醫療器械審評以及藥物安全性信息管理。

「法人」在日語中表示「在法律上能成為權利義務主體的社會組織」。MHLW所管轄的社會組織包含很多種類，其中一類被稱為獨立行政法人，該類組織中就包含PMDA。除了PMDA以外，MHLW所管轄的組織還包括國家藥物、健康、營養研究所、獨立行政法人國家醫院機構等等。MHLW與PMDA的關係如下圖所示。

圖1. PMDA與MHLW的關係

醫藥品製造銷售認可許可制度

目前，製藥企業的製劑產品要在日本上市需要遵守日本的製造銷售許可認可制度。簡單來說，藥品的MAH必須擁有製造銷售業許可。而製藥廠商必須擁有製造業許可(或國外製造廠商認定)。每一種藥品上市時，只能由MAH提出相應的上市申請，從而獲得製造銷售該種藥品的製造銷售認可。

①製造銷售業許可

所謂製造銷售是指對通過製造等(包括委託他方進行製造)而得到的，或者通過進口而得到的醫藥品進行銷售或轉讓等業務。日本《藥事法》第十二條規定，企業想要在日本上市的藥物和醫療器械等按照如下要求獲得相應的製造銷售業許可後方可上市銷售藥品。許可每三年需要進行更新，否則就失去效力。擁有醫藥品製造銷售許可的企業需要對產品全生命周期負責。

圖2.日本製造銷售業許可類型

②製造業許可

對於日本國內藥品製造企業，《藥事法》第十三條規定：除非藥品、準藥品或化妝品的生產廠商獲得製造業許可，否則每個人不得製造藥品、準藥品或化妝品。製造業許可五年一更新。所有想要獲得製造業許可的企業其生產設備和廠房建築必須要符合藥房建築設備條例等相關法規要求，並根據需要生產的藥品選擇相應的製造業許可。製造業許可共有以下五種類型：生物製品許可，放射性製品許可，無菌製品許可，普通製品許可和分包裝、標籤、貯存許可。

對於日本國外的藥品製造企業，《藥事法》第十三條之三規定：有意製造出口到日本的藥品、準藥品或化妝品的人(以下簡稱「外國製造商」)，可以由厚生勞動大臣認定，以取得國外製造廠商認定。國外製造廠商認定的有效期為5年，每5年需要進行更新。國外製造廠商認定所需要的廠房和設備條件與製造業認可完全一致。

③製造銷售業認可

對於想要在日本上市的每一種藥品，《藥事法》第十四條規定：有意製造和銷售含有厚生勞動大臣指定成分的藥品、醫藥外用品和化妝品的人，必須為其製造和銷售每個產品得到厚生勞動大臣的認可。而獲得製造銷售業認可的必要條件為申請人獲得製造銷售業許可，產品製造廠商獲得製造業許可(或國外製造廠商認定)。有意取得製造銷售業認可的申請人應根據厚生勞動省條例的規定，將與臨床試驗結果相關的文件和其他材料附加在申請書上。在這種情況下，當與上述申請有關的藥品是厚生勞動省條例規定的藥品(即處方藥)時，應根據厚生勞動省條例規定的標準收集和準備材料。

圖3.日本醫藥品製造銷售認可許可制度

藥品製造銷售業認可流程

為了保證在日本上市的藥品的有效性、安全性和質量可控性，每一個上市藥品都需要獲得製造銷售認可(由厚生省頒發)，製造銷售認可申請的審評由PMDA完成。日本藥物註冊分為以下10類，仿製藥歸屬於第10類。

在日本申請上市的申報資料材料如下表所示：

不同註冊分類的藥物需要的申報資料不同，具體如下圖所示：

註：○必須要求的材料；● 不要求的材料；△ 視情況而定的材料

日本新藥申請從2003年開始採用ICH規定的CTD格式，仿製藥申請從2017年開始採用CTD格式。對於優先審評審批的產品，審評時間在9個月左右，普通申請的審評時間在12個月左右。國外藥物生產企業可以直接申請產品的製造銷售認可，在這種情況下，國外藥物生產企業需要在日本國內具有銷售製造許可的企業中選定一家指定其為MAH，該日本MAH承擔相應的在日本上市產品的安全、有效和質量可控責任。

圖4.國外藥物生產企業在日本申請銷售製造認可流程圖

小結

我國藥企在將國產藥品出口到日本市場的過程中首先要取得國外製造廠商認定，其次必須要與日本當地企業進行合作，因為日本監管法律不允許其他國家企業作為產品MAH存在。在這種情況下，日本市場的準入門檻更高，能夠順利在日本上市的國產產品從一個方面證明了企業生產過程的規範和產品質量優秀。目前CFDA對於歐美日共線品種表示認可，也可見我國在加入ICH以後積極與其他成員國實現品質、監管互認，也一定程度上推動了國產藥品邁步走出去。

參考文獻

[1]日本2017年版《藥事法》

[2]PMDA：http://www.pmda.go.jp

[3]MHLW：http://www.mhlw.go.jp