通過高活性的烯醇化底物來進行碳-碳鍵的構築是有機合成方法學常用的思路。而在該反應類型的研究進展中，利用烯醇金屬化物和滷代烯烴交叉偶聯（圖1A）進行α-烯基化反應可以獲得非常有用的β,γ-烯酮結構。Saeguasa和Kende通過Pd催化非活化烯烴和烯醇矽醚的偶聯同樣能構築該結構（圖1B）。但已有的這些方法都需要對底物進行預官能化，因此發展一種可以直接實現非官能化烯烴和酮的偶聯方法十分必要（圖1C）。通過這種方法構築全合成中常出現的碳環，有機化學家可以利用更為廣泛的底物前體以及擁有更高的步驟經濟性，大大提高了α-烯基化反應的實用性。
美國耶魯大學化學系的Timothy R. Newhouse教授基於之前的Pd催化羰基去氫化工作，發現烯丙基前體可以作為氧化劑促進β-氫消除反應，猜測烯丙基-過渡金屬催化劑能夠促進去氫環烯基化反應。基於Ni催化劑可促進遷移插入過程，且能有效抑制Tsuji-Trost烯丙基化反應的特性，他們設計了烯丙基-Ni催化劑來進行該反應，並提出了該反應的反應機理（圖1C）：首先是通過底物1去質子化然後與烯丙基Ni物種發生轉金屬化，生成烯丙基-Ni的烯醇化物4，再發生烯醇碳對烯基的遷移插入形成烷基鎳物種5，進而發生β-氫消除生成目標產物2。Ni(0)在烯丙基前體的氧化加成下生成催化劑活性物種3，由此完成催化循環。使用Ni催化劑也可使催化劑的成本進一步降低，與此同時，Newhouse教授根據該烯丙基-Ni催化劑的催化特性設計了酮的α,β-去氫化反應。
圖1. 研究背景以及本文的工作。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
近日，該課題組在J. Am. Chem. Soc.上發表文章，報導了烯丙基-Ni催化羰基化合物的α,β-去氫化反應以及氧化型酮的環烯基化反應，可稱「一箭雙鵰」，這是首例第一行過渡金屬催化羰基化合物的α,β-去氫化反應。其中，Ni催化的α,β-去氫化反應相比於傳統的Pd催化過程具有更廣的底物適用性以及更好的經濟性；氧化型酮的環烯基化反應則提供了一種利用非活化酮構建稠合、橋連以及螺環雙環烯酮的方法，具有較好的底物適用性，相比於之前的預官能化策略具有更好的經濟性。
在條件篩選中（圖2），作者考察了不同過渡金屬催化劑以及鹼對反應的影響，發現Ni催化劑（NiBr2(dme)）、大位阻鹼（LiCyan）和ZnBr2混合具有最好的催化活性。作者在底物適用範圍的拓展（圖3）中，不僅證明了各種取代基修飾的脂肪酮、酯、腈、和醯胺底物都具有良好的產率和Z/E選擇性，環酮、酯、醯胺等類型的底物在Zn(TMP)2的作用下也能取得良好的產率。
圖2. 反應條件的優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
圖3. 羰基化合物α,β-去氫化反應的底物拓展。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
作者還以幾乎相同的反應條件對酮的氧化型環烯基化反應進行底物適用範圍的考察（圖4），只改變鹼和添加劑（Zn(TMP)2作為鹼，ZnBr2作為添加劑）。他們發現使用ZnBr2添加劑是提高反應效率以及擴展底物適用範圍的關鍵。在底物拓展中，作者證明了該反應可選擇性合成六元環，不同於之前報導的Pd催化反應的五元環選擇性。此外，作者不僅證實了該體系可實現烯基和羰基α位不同官能化的螺環與稠環底物的高效催化轉化，也證明對於構築天然產物中常出現的橋環核心骨架也具有很高的催化活性。值得注意的是，在作者進行底物拓展時，得到的產物均為外型的順式環化產物，沒有發現烯基異構化產物，這種較高的選擇性相對於以往Pd催化的同類反應是一個巨大的優勢。
圖4. 氧化型酮環烯基化反應的底物拓展。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
為了了解該反應中碳-碳鍵形成的催化機制，作者設計了對照實驗。在沒有Ni催化劑的參與下，反應沒有發生β-氫消除，但得到了產率較低的環化產物12（圖5b），說明烯醇化鋅可能是構築碳-碳鍵的前體。在先加入Zn鹽、再加入Ni催化劑的分步反應中（圖5c），作者得到了目標產物2i，但產率較低。在烯醇化鎳為中間體的反應中（圖5d），作者也僅得到了較低產率的目標產物2i，說明反應可能經歷了烯醇化鋅促進的環化過程，隨後再進行Ni催化的β-氫消除反應，但也無法排除烯醇化鎳的遷移插入過程。
圖5. 對照實驗和機理研究。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
總結
Timothy R. Newhouse教授課題組通過巧妙使用烯丙基前體作為氧化劑，利用烯丙基Ni作為催化劑，一箭雙鵰，完成了羰基化合物的α,β-去氫化反應以及酮的氧化型環烯基化反應。該工作使用更為廉價的第一行過渡金屬催化劑，在催化性能上戰勝了以往Pd催化的同類反應，具有更廣泛的底物適用範圍，展現了高效構築天然產物關鍵骨架的潛能。
原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：
Allyl-Nickel Catalysis Enables Carbonyl Dehydrogenation and Oxidative Cycloalkenylation of Ketones
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5669, DOI: 10.1021/jacs.9b02552
導師介紹
Timothy R. Newhouse
https://www.x-mol.com/university/faculty/1301
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