核心提示： 尊敬的各位領導、各位專家、各位來賓，大家好。非常感謝科協給我這個機會，看了上午四位專家報告的主題，我意識到，其他三位專家給大家帶來的是科技的盛宴，我給大家提供的是一點「甜點」，把我自己的科研給大家講講，響應源潮主席的號召，把科研第一線的工作儘量用科普的方式講出來。
尊敬的各位領導、各位專家、各位來賓，大家好。非常感謝科協給我這個機會，看了上午四位專家報告的主題，我意識到，其他三位專家給大家帶來的是科技的盛宴，我給大家提供的是一點「甜點」，把我自己的科研給大家講講，響應源潮主席的號召，把科研第一線的工作儘量用科普的方式講出來。
從我7月份做了一個科普微信公眾號——賽先生以來，就意識到，說「人話」其實是非常難的事情，今天算是考試，讓大家看看我做科普是否合格。（播放視頻）
這是我在2013年做的一分鐘科普，其實是為了向大家解釋我自己的工作，就是結構生物學，特別是針對膜蛋白的結構生物學。膜蛋白大家聽了可能是比較陌生的詞，但是對細胞可能不陌生。剛才盧院士也講到了3D列印細胞，我個人認為還是比較難的。我們每個人的身體內有百萬億量級的細胞，對於生命來說，不論你是人類，是花草魚蟲，又或者是我們都知道的真菌，有些是有益的，有些是有害的，只要是生命，它的共同的特徵就是由細胞組成的。那麼什麼是細胞？細胞必然都是個實體的物質，當我們說細胞的時候，就不可避免地要涉及到它的一個邊界，就像我們西安的古城，你需要有個城牆把它定義出來，那拿什麼來定義細胞呢？就是細胞膜。這裡展示的就是個放大的細胞，周圍是圍繞著膜結構，不僅僅是細胞膜，剛才我還提到了線粒體，當你定義一個體的時候，就定義了一個邊界，這個邊界是由什麼定義的？就是細胞膜。
細胞膜的物質成份是磷脂雙分子層，一說到磷脂可以想想脂肪，是輸水的，正是因為磷脂的輸水特性，使得細胞可以在水環境中，比如說在進化之初，可以在海洋中把它包裹出一個空間，形成生命的實體。但是細胞膜不僅僅是磷脂雙分子層，上層是非常擁擠、非常繁忙的一個結構，有磷脂，還有蛋白質。科學家們其實經過很多年才意識到，細胞膜是一個流動鑲嵌模型，蛋白質鑲嵌在上面。
我們有了這個細胞膜，可以保護細胞內部的物質，可以定義出一個細胞的外形，比如說你是圓的還是扁的，你是有枝杈的還是圓圓的球。可是它有一個問題，我們知道，作為生命需要新陳代謝，什麼叫新陳代謝？你需要不斷進行化學反應，需要把營養物質吸收進來，把代謝的物質排出去，可是這些物質絕大多數是溶於水的，只要你是高中生就應該知道相似者相溶的原則。這麼一層輸水的細胞膜，使得這些比如吃的鹽、糖等等這些親水的物質，沒有辦法自由進出細胞。那麼怎麼辦？經過億萬年的進化，一大類蛋白質被進化出來，叫做轉運蛋白或者叫運輸蛋白。打個比方，我們這個房間周圍這一層牆就是細胞膜，我們每個人要進出怎麼辦？我有門，各種各樣的門，不同的方位、不同特性的門就是轉運蛋白，通過打開或關上可以讓物質進或者出。這個說起來挺簡單的一個過程，但是有些有毒的東西，我不想要，這個門就像一個邊界，你沒有籤證就不讓你進，所以需要有選擇性。比如說火災了，我需要大量湧出，這需要速度，可是當我走紅毯的時候，需要特別慢，所以需要在正確的時間、正確的地點，讓正確的數量和正確的對象能夠進或者出，這個過程說來簡單，但是真正做起來是非常複雜的。
我的實驗室為什麼要選擇一類蛋白叫葡萄糖轉運蛋白呢？在這個地方，大家是很容易解釋的，民以食為天嘛，最基本的營養物質，營養物質是幹嗎的？是給我們提供能量的，我說你聽都需要耗費能量的，葡萄糖是最基本的提供能量的物質，特別是對於我們大腦而言，可能愛因斯坦的比重高一點，對於我們每個人來說大腦佔體重的2%左右，可是它消耗的葡萄糖要佔到整個人體攝入葡萄糖的1/4，所以我們大腦是嚴重依賴於葡萄糖的功能，特別是在我們睡眠的時候，好像整個人放鬆了，休息了，可是大腦不休息，耗費葡萄糖的量就更高了，所以大家一定要注意睡眠，這樣不僅有利於第二天精神煥發，還對於避免很多疾病非常重要。因為我們睡覺的時候，大腦是在工作、在清除很多代謝廢物的過程。
大家知道，葡萄糖非常重要，而在過去一百年間，生物化學家們也是把葡萄糖如何代謝，如何葡萄糖被吃進來以後，如何通過一系列化學反應轉化成ATP，這個問題研究清楚了。但是有一個問題不清楚，就是葡萄糖怎麼進入細胞。
葡萄糖是高度親水的，怎麼進出輸水的細胞膜呢？科學家們發現了，原來是有不同的葡萄糖轉運蛋白，而對於它的研究，事實上也是經歷了大概一個世紀，特別是對於我們理解細胞膜，理解物質的跨膜，對於葡萄糖轉運蛋白的研究，也就代表了我們對整個生命過程的研究歷史。
葡萄糖轉運蛋白理解起來是一種蛋白，可是在人體中有14種，因為它太重要了，所以有各種各樣的蛋白分布在我們的不同組織、器官之內，具有不同的特異性，發揮著功能。在大腦中主要是葡萄糖1，因為大腦中太需要葡萄糖了，1、2、3、4都是在裡面起作用的。這裡不同的標號代表著它們相似但是不同，它們的序列不一樣，具有不同的轉運速度，不同的器官組織、特異性，但是一個共同的特點，它們都能轉運葡萄糖。（圖）
葡萄糖吸收如此重要，如果產生異常，就會導致多種疾病，我稍微列出了幾種，GLUT1是胚胎發育過程中唯一的葡萄糖轉運蛋白，又是對於大腦至關重要的轉運蛋白，所以如果它產生異常，就會導致發育緩慢、智力遲緩，以及先天性的幼兒就開始的癲癇。葡萄糖1和3最近發現，在超過一半的實體腫瘤裡面都超量表達，因為實體腫瘤也是嚴重依賴於葡萄糖，它對於其他營養物質無感，它就是愛吃糖。這些腫瘤缺氧，它能代謝葡萄糖的產生的能量又太少了，怎麼辦？只能多吃糖。所以，葡萄糖轉運蛋白1和3就會在實際腫瘤中超量表達，也因此現在這些蛋白的表達已經變成了監測是否有癌變的指標，並且很多公司也是試圖開發針對於腫瘤特異性的葡萄糖轉運蛋白的抑制劑。
葡萄糖轉運蛋白4也是非常著名的，大家可以想一想，我們經常說血糖，血液裡其實有非常高濃度的葡萄糖，它們是給紅細胞提供能量，讓它代謝，讓它燃燒，變成ATP，可是如果葡萄糖轉運蛋白不給力了，上不了這個膜，這個門打不開了，那麼大量的葡萄糖積蓄在血液中，後果就是糖尿病。所以當葡萄糖轉運蛋白產生異常的時候，確實是會給我們帶來很多意想不到的疾病，或者現在慢慢也可以知道的多了，可以根據它的序列，能夠預測出一些疾病。
因為葡萄糖是如此重要的營養物質，它的轉運又是基本的生理過程，大家通過研究它，理解我剛才說過的這個物質跨越細胞膜的運輸。可以稍微給大家看一看，這麼簡單的一件事，科學家們花了多久。大概一百多年前，一個博士生發現，紅細胞可以攝入葡萄糖，而且攝入的濃度有關係，不是自由的擴散。直到1948年，法國的科學家才通過更多的實驗猜測，葡萄糖不能自由的進入細胞，可能是有一些其他的成份來介導這個過程，但是什麼成份不知道，那個時候對於蛋白質我們還知之甚少。又到了五十年代，當時科學家對於生化知識，聚焦於各種參數的測量，他們也不知道這種物質到底是什麼，但是根據測量出來的轉運參數，提供了這樣一個運載模型，而這個運載模型持續了幾十年，現在我們才知道這是不對的。
到了1977年，這是非常重要的一年，兩位科學家從紅細胞裡分離出了這種蛋白，並且把這個蛋白放到體外系統來證明是可以介導葡萄糖的轉運，命名為GLUT1，第一個葡萄糖轉運蛋白。又過了8年，MIT科學家才終於把它的基因序列克隆出來，對於它到底是什麼，有了一個更為直觀的認識。但是說到直觀，也不過是一種抽象的字母，20種胺基酸的組合，到底是什麼不知道。到了九十年代，很多科學家開始想把它的結構呈現出來，可是非常難。九十年代如果你看文獻，很多人根據它的序列，開始研究很多遺傳疾病與突變的關係，同時對於葡萄糖轉運蛋白的結構研究也提上了日程。
說到結構生物學，再稍微講一點科普。什麼叫做結構生物學？其實我們觸目所見，我多高、多胖、多瘦，某種程度上已經是結構生物學了。在我們視覺、聽覺、嗅覺、觸覺等等中，視覺是我們認識這個世界最主要的一種方式。我們很多時候，通過眼睛看這個世界，但是人類的眼睛能夠看到的是有限的，比如說我在海邊看到的海鹽，這是視覺看到的，可以嘗一下是鹹味的。在顯微鏡下看鹽發現，它是非常漂亮的晶體，我們可以藉助工具來呈現它，放大鏡、顯微鏡、望遠鏡等等，都是為了拓展出我們能夠觀察到的物質的解析度。
再給大家講一個例子，洋蔥皮大家都看到過，我們在初中或者高中時候就知道我怎麼看細胞，是把洋蔥表皮上皮細胞給染色，在光學顯微鏡下可以看到。可是別忘了，在光學顯微鏡下看到的只是細胞，再往裡面，每個蛋白長什麼樣，染色體長什麼樣子，已經不是光學顯微鏡能夠完成的了，我們需要更高級的手段，這個手段在過去一百年最常用的就是X射線晶體衍射。當我們說結構生物學的時候，就是要藉助於這些物理、化學工具，把生命大分子的外形，以及它的動態過程呈現出來，這就叫做結構生物學。結構生物學因為探測的是非常基本的生命過程和生物大分子，所以也是諾貝爾獎的寵兒。從第一個諾貝爾物理獎，1901年就是倫琴射線的發現，這是諾貝爾獎第一個物理獎。之後又經過多少代科學家的，終於把X射線晶體學演變成一個成熟的學科，並且慢慢的把這個學科從無機物應用到有機物，最後應用到生命物質。這是經過了半個世紀，到了上世紀五十年代，才終於利用X射線晶體衍射解析出了第一個生物大分子，而且是兩個DNA以及血紅蛋白，把它的結構呈現出來了，標誌著結構生物學正式開始。
現在講一講X射線晶體衍射，晶體在X射線下就有了衍射，有了這個衍射的數據，因為上世紀前半個世紀的研究，成熟地把這些衍射的點轉化成數字，在利用一系列的計算，我們就可以重構出這個晶體內部到底是什麼結構，其實晶體可以是各種各樣的晶體，只要是晶體，對X射線就有衍射，對於生物大分子來說，就可以構建出它的本質的結構是什麼樣的。
在過去所有的結構生物學諾貝爾獎，我們其實發現，對於膜蛋白，這是一個非常熱門的領域，原因無非是兩點，第一是難，第二是重要。我們能夠呼吸，我們或者看到光和作用，這些都有賴於膜蛋白完成的。但是由於膜蛋白的表達量，它的生物操作難度太大了。在人體中，膜蛋白佔所有編碼基因的30%，涉及到各種各樣的感官運動等等。可是，對於所有拿到結構的蛋白質來說，30%的膜蛋白結構佔不到1.5%，就是因為它太難了，也因此大家對於膜蛋白的結構是非常重視的，只要能夠拿到一個膜蛋白，通常都會在這個領域裡引起很大的歡呼。
給大家講一下蛋白質結構生物學的研究歷史，上世紀五十年代，第一個蛋白質晶體血紅蛋白和肌球蛋白解析出來，獲得了1962年的諾貝爾化學獎。可是到了30年之後，第一個膜蛋白技術才被解析出來，就是光和作用中，光反應中心，把光子採集下來，把能量轉化成一個生化反應，這是1988年就獲得了諾貝爾化學獎。而另外一個很重要的蛋白，到了1997年才獲得，就是我們可以感光是依賴於眼睛中的視紫紅質蛋白。還有另外一個蛋白，叫鉀離子通道，1998年洛克菲勒的一位教授解析了它的結構，2003年獲得了諾貝爾獎。
我做的一類蛋白叫轉運蛋白，是另外一大類了。由於它的難度比其他幾類還要難，它的生物學進展尤其緩慢。剛才我提到具有重要生理功能的葡萄糖轉運蛋白，以1、2、3、4為代表，在我從事這個領域研究的時候，代表了當時膜蛋白結構生物學領域最為期待的生物學結構之一。通過我和我的學生的努力，非常幸運地在2014年1月份解析了葡萄糖轉運蛋白的結構。它怎麼工作呢？這是第一步，它怎麼工作，這是結構生物學的第二步，我需要把它的一個動態過程呈現出來，所以我要想辦法，把它處於不同狀態的結構解析出來。緊接著接下來，我的學生不負重望，又獲得另外兩個狀態，它是一個動態的過程，我們現在就獲得了它的三個動態的過程。現在我們儘管只有三個靜止的畫面，但是已經可以重構出它的一個動態的過程，並且根據這個動態的過程，把它的一個工作機理呈現出來，但是下面要說的就是，現在我們終於通過自己的工作，可以呈現出一個小小的電影，把細胞生命過程中一個很簡單的但是又非常基本的過程比較真實地還原出來了。
這是大米，唾液分解澱粉，把澱粉分解成了葡萄糖，葡萄糖被攝入之後，下一步就要進入細胞，通過血液、通過紅細胞，轉變到肌體各個部位，這就是細胞膜，這上面鑲嵌的就是葡萄糖轉運蛋白，這就是結構解析出的葡萄糖轉運蛋白，通過三個結構把它動態變化能夠呈現出來。圖片中的把門打開，葡萄糖結合上去，再向內打開，把葡萄糖釋放出來，進行葡萄糖代謝。所以我很高興的是，最開始給大家播放的那個電影，是哈佛大學的科學家們做的，剛才這個電影是我們自己做的。我們作為基礎科研工作者，在努力做的一件事情，就是希望把我們的工作也能寫進世界通用的教科書，哪怕它只是小小的豆腐塊，這也是中國科學家對於基礎科學、對於人類文明的貢獻。現在有了這個結構，可以想像，我怎麼樣去理解，它如果產生疾病，如何導致疾病我們也是有了很多的理解，加深了這個理解，而且在我們解析這個結構之後，立即就有國際大的製藥企業和我們合作，希望開發他們的抑制劑來阻斷它的工作。我們是非常年輕的一個團隊，由鄧東博士，當時他是我的博士後，現在已經到四川大學做獨立研究員了，以及其他是從本科生開始做起，自古英雄出少年，其實中國的學生們，本科生們，你只要給他機會，並且適當地激勵他，他們是有巨大的潛能可以挖出來的。
就講到這裡，講得比較快，不好意思，我自己覺得沒有及格，希望以後多加鍛鍊。