Nature:研究揭示抗抑鬱藥如何在大腦中發揮治療作用

2020-12-04 生物谷

2013年11月11日訊 /生物谷BIOON/--近日,俄勒岡健康與科學大學Vollum研究所在最新一期Nature上發表論文,研究成果給科學家們了解有關神經細胞之間如何相互溝通提供了新的見解。研究詳細地闡述了一種控制神經細胞之間通信的蛋白質的結構。

新研究讓科學家更好地了解抗抑鬱藥在人類大腦中的工作方式,有助於開發副作用很小或無副作用的抗抑鬱藥。研究側重關注多巴胺轉運蛋白的結構,多巴胺轉運蛋白有助於調節大腦中多巴胺水平。多巴胺是人體中樞神經系統必不可少的神經遞質,在一系列神經系統疾病,包括帕金森氏症,藥物成癮,抑鬱症和精神分裂症中可見多巴胺水平異常。

與多巴胺一起,神經遞質去甲腎上腺素和5-羥色胺被相關轉運蛋白運輸,Gouaux實驗室詳細揭示了多巴胺轉運蛋白結構,更好地揭示了抗抑鬱藥如何作用於轉運蛋白,從而發揮治療功效。

Gouaux說:更詳細的轉運蛋白結構視圖可以幫助科學家和製藥公司開發新的藥物,通過儘可能學習轉運蛋白的結構及其與抗抑鬱藥之間的相互作用,我們已經奠定了設計功效更好、有害副作用更少的治療新藥物分子的基礎。

而Gouaux等人最新的有關多巴胺轉運蛋白的研究論文也很重要,因為研究使用果蠅作為模型,果蠅多巴胺轉運蛋白分子更類似於人類。新文章中還涉及用修飾過的胺基酸轉運蛋白模擬哺乳動物神經遞質轉運蛋白,闡明抗抑鬱藥的作用機制。

Gouaux說:研究告訴我們很多關於這些轉運蛋白是如何工作,以及這些轉運蛋白如何與抗抑鬱藥分子相互作用的信息。研究具有重要意義,不只幫助理解抗抑鬱藥的機制,同時也有助探究其他精神疾病和神經系統疾病治療藥物的作用機制。(生物谷Bioon.com)

X-ray structure of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism.

Aravind Penmatsa, Kevin H. Wang, Eric Gouaux

Antidepressants targeting Na+/Cl-coupled neurotransmitter uptake define a key therapeutic strategy to treat clinical depression and neuropathic pain. However, identifying the molecular interactions that underlie the pharmacological activity of these transport inhibitors, and thus the mechanism by which the inhibitors lead to increased synaptic neurotransmitter levels, has proven elusive. Here we present the crystal structure of the Drosophila melanogaster dopamine transporter at 3.0 resolution bound to the tricyclic antidepressant nortriptyline. The transporter is locked in an outward-open conformation with nortriptyline wedged between transmembrane helices 1, 3, 6 and 8, blocking the transporter from binding substrate and from isomerizing to an inward-facing conformation. Although the overall structure of the dopamine transporter is similar to that of its prokaryotic relative LeuT, there are multiple distinctions, including a kink in transmembrane helix 12 halfway across the membrane bilayer, a latch-like carboxy-terminal helix that caps the cytoplasmic gate, and a cholesterol molecule wedged within a groove formed by transmembrane helices 1a, 5 and 7. Taken together, the dopamine transporter structure reveals the molecular basis for antidepressant action on sodium-coupled neurotransmitter symporters and elucidates critical elements of eukaryotic transporter structure and modulation by lipids, thus expanding our understanding of the mechanism and regulation of neurotransmitter uptake at chemical synapses.

doi:10.1038/nature12648
PMC:
PMID:

Structural basis for action by diverse antidepressants on biogenic amine transporters.

Hui Wang, April Goehring, Kevin H. Wang, Aravind Penmatsa, Ryan Ressler, Eric Gouaux

The biogenic amine transporters (BATs) regulate endogenous neurotransmitter concentrations and are targets for a broad range of therapeutic agents including selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin–noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) and tricyclic antidepressants (TCAs)1, 2. Because eukaryotic BATs are recalcitrant to crystallographic analysis, our understanding of the mechanism of these inhibitors and antidepressants is limited. LeuT is a bacterial homologue of BATs and has proven to be a valuable paradigm for understanding relationships between their structure and function3. However, because only approximately 25% of the amino acid sequence of LeuT is in common with that of BATs, and as LeuT is a promiscuous amino acid transporter4, it does not recapitulate the pharmacological properties of BATs. Indeed, SSRIs and TCAs bind in the extracellular vestibule of LeuT5, 6, 7 and act as non-competitive inhibitors of transport5. By contrast, multiple studies demonstrate that both TCAs and SSRIs are competitive inhibitors for eukaryotic BATs and bind to the primary binding pocket8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16. Here we engineered LeuT to harbour human BAT-like pharmacology by mutating key residues around the primary binding pocket. The final LeuBAT mutant binds the SSRI sertraline with a binding constant of 18?nM and displays high-affinity binding to a range of SSRIs, SNRIs and a TCA. We determined 12 crystal structures of LeuBAT in complex with four classes of antidepressants. The chemically diverse inhibitors have a remarkably similar mode of binding in which they straddle transmembrane helix (TM) 3, wedge between TM3/TM8 and TM1/TM6, and lock the transporter in a sodium- and chloride-bound outward-facing open conformation. Together, these studies define common and simple principles for the action of SSRIs, SNRIs and TCAs on BATs.

 

相關焦點

  • 抗抑鬱藥竟然能修復大腦,何時停藥有講究,很多人都沒堅持下去,多次...
    在那之後,何時停藥,是否停藥,都是需要認真考慮的個人選擇。 本文將幫助你理解不同類型的抗抑鬱藥物,如何有效地使用它們,以及服藥時間的考慮因素。 一、抗抑鬱藥如何幫助修復大腦?
  • 柳葉刀子刊綜述:抗抑鬱藥是如何發揮作用的?
    近年來,人們在理解抗抑鬱藥作用機制時,不僅聚焦於患者情感及社會行為方面的早期改變,同時將目光投向神經可塑性及神經認知心理學所扮演的角色。一篇1月30日在線發表於《柳葉刀·精神病學》的綜述中,來自牛津大學和耶魯大學的研究者回顧了現有抗抑鬱藥起效機制的兩大理論,並對如何整合這些理論以研發新的抗抑鬱手段進行了展望。
  • 常用抗抑鬱藥的作用特點以及選用原則
    常用抗抑鬱藥的特點抗抑鬱藥的療效和不良反應存在個體差異,這種差異在治療前很難預測。一般來說,幾種主要的抗抑鬱劑療效大體相當,又各具特點,藥物的選擇主要取決於患者的軀體狀況、疾病類型和藥物不良反應,醫生的個人經驗也非常重要。下面對常用幾類抗抑鬱藥的特點作一介紹。
  • 盤點抗抑鬱上市藥物及研究熱點
    目前研究較深入且作為主要治療靶點的單胺遞質為5-HT和NA。也有研究認為,5-HT與NA間平衡失調也是抑鬱症的重要原因。近年來對多巴胺在抑鬱症中的作用也常見諸報導。單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)單胺氧化酶抑制劑是上世紀50年代初期發現的抗抑鬱藥,通過抑制單胺氧化酶的活性而可減緩神經遞質(5-HT、NA、DA)的降解,增加突觸間單胺遞質的濃度,使其能夠繼續發揮神經信號傳導作用。
  • 《科學》首度揭示:明星抗抑鬱藥真的可以修復大腦!
    但說出來可能令人難以置信,這款被批准治療抑鬱症的新藥,我們居然還不知道它的確切治病機理……在最新一期《科學》雜誌上,來自威爾·康奈爾醫學院的一支研究團隊為我們掀開了氯胺酮的神秘面具。研究發現,這種分子不僅能改善抑鬱症狀,還真的能修復抑鬱給大腦留下的創傷!
  • 新研究揭示:「第二大腦」在糖尿病中的作用
    近日,發表在《Gut》上的一項研究中,由法國國家健康與醫學研究院(INSERM)領導的國際研究團隊表明他們距離開發這種療法又近了一步。他們用益生元調節腸道菌群改變腸神經元的作用,從而減輕了糖尿病小鼠的高血糖症。這項新研究建立在先前研究的基礎上,該研究表明,腸道有益菌產生的脂肪分子可以改善血糖代謝。
  • Nature Neuroscience:生物傳感器揭示了抗精神病藥作用機制
    最近,科學家利用生物傳感器揭示了一種常見的抗精神病藥物治療精神病的分子機制。這篇研究報告發表在12月13日的Nature Neuroscience雜誌上。精神病患者通常不僅會出現妄想和幻覺等症狀,而且注意力很難維持。
  • ...兩篇論文揭示Ω-3脂肪酸在維持血腦屏障完整性中發揮著關鍵作用
    如今,在一項新的研究中,來自美國哈佛醫學院和布羅德研究所的研究人員發現Ω-3脂肪酸似乎也在保持血腦屏障完整性中發揮著至關重要的作用。血腦屏障保護中樞神經系統免受血源性細菌、毒素和其他病原體的傷害。儘管血腦屏障是一種至關重要的保護中樞神經系統免受傷害的進化機制,但是在運送治療性的化合物到大腦中時,它也代表著一種重大的障礙。阻斷Mfsd2a活性可能是一種讓藥物跨過血腦屏障進入大腦中來治療腦癌、中風和阿爾茨海默病等一系列疾病的策略。Gu說,「轉胞吞作用在中樞神經系統血管中如此之低,從而確保血腦屏障具有不能滲透的性質。
  • Nature:揭示m6A在免疫系統中的作用
    在一項新的研究中,來自中國暨南大學、第三軍醫大學、美國耶魯大學和史丹福大學的研究人員了解到一種近期發現的RNA表觀遺傳標記發生的變化如何調節T細胞和它們作出的這種免疫反應。他們的發現可能導致人們開發出治療自身免疫疾病的新方法。
  • 抑鬱症的科學:抗抑鬱藥物如何對大腦起作用?
    想要形成正向循環的最簡單辦法就是服用抗抑鬱藥物,因為它們會對大腦帶來非常廣泛的影響。抗抑鬱藥物如何起作用?1.選擇性5-羥(qiǎng)色胺再攝取抑制劑( 簡稱SSRI)不同的抗抑鬱藥物起作用的機制稍有不同,但其中的大多數都是通過影響5-羥色胺、去甲腎上腺素以及多巴胺系統來實現的。
  • Nature:細胞焦亡在腫瘤化療中發揮重要作用
    但目前有關細胞焦亡的具體分子機制及在腫瘤中的作用尚有很多空白。近日,一篇發表在國際雜誌nature上的研究報告中,來自北京生命科學研究所的邵峰院士課題組報導發現細胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。
  • 抗抑鬱藥物重要靶點分子結構發布 其作用機理有助研發更有效的新藥
    抑鬱症在全球範圍引發了越來越多的關注,已位列世界前十大致殘或使人失去勞動能力的主要疾病。英國《自然》雜誌在線版6日公開的一篇結構生物學論文中,科學家們發布了人類5-羥色胺轉運體(SERT)的分子結構。人類5-羥色胺轉運體正是很多抗抑鬱藥物的作用靶點。這項新研究描述了兩種被廣泛使用的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的作用機理。
  • 多篇文章解讀血清素領域重要研究成果!
    Nature上的研究報告中,來自凱斯西儲大學的科學家們通過研究利用了一種高性能的顯微鏡首次觀察到了血清素激活其受體的全部過程,揭示血清素受體的分子細節有望改善藥物的開發來治療多種人類疾病。【4】Nat Commun:大腦中的血清素或能讓你更加堅韌不拔doi: 10.1038/s41467-018-03438-y當大腦中血清素(5-羥色胺)的水平增加會發生什麼?其如何影響機體的行為?
  • 中國藥科大學一科研團隊發現治療抑鬱症的新靶標
    新華社南京12月26日電(記者陳席元)記者26日從中國藥科大學獲悉,該校洪浩團隊經多年研究發現,一種名為TGR5的受體與抑鬱行為相關,這為研發新型抗抑鬱藥物提供了新思路。相關成果近日發表在國際神經精神領域學術期刊《生物精神病學》上。
  • 最大規模的AD蛋白組學研究;AI追蹤心臟血流
    研究小組相信,這種蛋白質可以為新的抗抑鬱藥物提供一個新的靶點。這項研究由麥吉爾大學的Gustavo Turecki教授和道格拉斯精神健康大學研究牽頭。在小鼠試驗中,結果顯示了慢性應激誘導的GPR56在血液和前額葉皮層(PFC)中下調,伴隨著抑鬱樣行為,並且可以通過抗抑鬱藥逆轉。小鼠PFC中GPR56的下調與抑鬱樣行為,執行功能障礙和對抗抑鬱藥治療無應答有關。
  • 抗抑鬱藥物需要多久起效,起效後有什麼感受?
    所以抑鬱症的治療除了心理治療之外,藥物治療也非常重要。 可是有個現實情況卻是,藥物的治療並非像感冒藥那樣可以立竿見影,有很多抑鬱症患者需要很長時間的嘗試才能見效。除此之外,很多患者害怕承受藥物帶來的副作用,所以常常拒絕服藥。 抗抑鬱藥物是如何起效的?
  • 第一種抗抑鬱藥竟是可樂?誰還沒點兒「黑歷史」!
    在很多人眼裡,精神科的藥物就像毒藥一樣,吃了會變傻,會上癮,有激素,寧願難受著也不按遺囑服用,也許是因為,精神疾病的治療在「上古時代」,確實有一些黑歷史。比如,第一種得到廣泛應用的抗抑鬱藥,竟然是加了古柯鹼的可樂。
  • 如何正確避免抗抑鬱藥物的副作用?看看主任給大家的解答吧!
    相信很多患有抑鬱症的網友,在治療的階段都會出現一些藥物上的問題,服藥後會出現各種的副作用,比如嘔吐、噁心、吃不下飯,口乾等等,很多患者或者家屬因為害怕會停藥或者去找醫生問清楚怎麼回事。根據臨床顯示藥物的作用一般會在兩周後出現初始的效果,有的藥物會出現一定的副作用,如果能夠堅持的話,慢慢的就會出現正作用的,大家不必過於擔心。很多人還沒有等到藥物出現效果的時候,就放棄了服藥,多數是因為覺得藥物沒有效果,對於藥物比較失望,這種想法是不對的,藥物不會當時就出現效果的,大家要記住。如果藥物沒有效果怎麼辦?
  • Nature:揭示lncRNA在調節細胞過程中發揮重要功能
    2016年12月28日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自美國、日本和義大利的研究人員揭示出長鏈非編碼RNA(lncRNA)可能在以一種組織特異性的方式控制細胞組分中發揮著至關重要的作用。這項新研究指出一種lncRNA在協助與肌肉再生和癌症相關的控制過程中發揮著關鍵性作用。