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2020 EHA 搶先看 | Venetoclax＋Navitoclax±化療治療復發難治性急性淋巴細胞白血病和淋巴母細胞淋巴瘤

2020-06-08 來源：醫脈通

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儘管可以接受強化化療和新療法治療，復發/難治性（R/R）急性淋巴細胞白血病（ALL）和淋巴母細胞淋巴瘤（LL）的患者預後仍較差,顯然需要新的治療方法。BCL-2和BCL-XL抑制劑在ALL臨床前模型中具有協同抗白血病作用。將高度選擇性BCL-2抑制劑Venetoclax（Ven）添加到低劑量的BCL-2/BCL-XL/BCL-W抑制劑Navitoclax（Nav）中，可能會減輕標準劑量Nav(J Clin Oncol.2012;30:488)引起的Nav相關的劑量限制性毒性（DLTs），同時還可以保持療效。在之前的一份報告(Lacayo ASH 2019;285)中，使用Ven+Nav耐受性良好，無意外毒性，初步療效良好。本文，我們報告接受Ven+Nav和化療治療的R/R ALL或LL的患者的生存率、亞組和生物標記物更新數據。

研究目的

研究Ven+Nav聯合化療治療R/R ALL和LL的兒童及成人患者的安全性和有效性。

研究方法

這是一項多中心、開放標籤、劑量遞增的Ⅰ期研究(NCT03181126)，納入≥4歲的R/R ALL和LL患者，每天接受400 mg Ven（重量調整當量）治療。對於體重≥45kg的患者，口服3種劑量水平的Nav（每日25、50、100mg），對於體重<45kg的患者，口服2種劑量水平的Nav（每日25、50mg）。研究者決定患者是否接受化療，化療藥物包括peg-天冬醯胺酶（peg-asparaginase）、長春新鹼和地塞米松。第8天和第36天進行疾病評估和微小殘留病（MRD）評估。

研究結果

截至2019年11月8日，47名患者已進入劑量遞增階段；46名患者（25名B細胞急性淋巴細胞白血病[B-ALL]、18名T細胞急性淋巴細胞白血病[T-ALL]和3名LL）有可用的臨床數據。在研究入組時，46名中的5名患者有形態學完全緩解（CR）（原始細胞<5%）。中位年齡為29歲（範圍：6-72）；既往治療的中位數為4（範圍：1-10）。

研究中位時間為9.2個月（範圍：6.1-12.9）。在7名患者中觀察到DLTs：中性粒細胞減少（劑量水平1）；中性粒細胞減少和藥物性肝損傷（劑量水平2）；缺血性腸病、高膽紅素血症、全血細胞減少和延遲計數恢復（劑量水平3）。

基於貝葉斯最優區間(BOIN)設計制定劑量遞增。隨著DLTs的增加，沒有證據表明在劑量水平3療效增加，對於體重≥45kg的患者，Nav（聯合400mg Ven）的2期研究推薦劑量(RP2D)為50mg，對於體重<45kg的患者，RP2D為25mg。

最常見的3/4級不良事件(AEs)為發熱性中性粒細胞減少（39%）、中性粒細胞減少（26%）和低鉀血症（24%）。治療中出現的與Ven或Nav相關的非血液學3/4級AEs包括嘔吐（n=3）、ALT升高（n=2）和敗血症（n=2）。一個致命的腸缺血事件與研究藥物組合有關。

25例（54%）患者的最佳緩解達到CR(CR/CRi/CRp)，其中15例（33%）實現MRD陰性（uMRD）。B-ALL患者中位總生存期（OS）為9.7個月，T-ALL患者中位OS為6.6個月。11例（24%）患者進行幹細胞移植或嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療。

在兒童患者中也觀察到類似的療效，CR/CRi/CRp率為58%，uMRD為50%，中位OS為9.7個月。在其他亞組中觀察到相似的CR率（如圖）。

初步的BH3圖譜分析顯示，基線時T-ALL細胞中存在BCL-2依賴，而B-ALL細胞中存在BCL-2和BCL-XL依賴，進一步支持了Ven+Nav的聯合應用。

結論

Ven+Nav聯合化療的耐受性良好，對經大量預處理的患者（包括既往blinatumomab、inotuzumab或CAR-T治療）有較好的療效，CR/CRi/CRp率高。正在進行臨床隨訪、相關生物標記物分析和擴大隊列登記，以評估間斷給藥的效果。

參考來源：VENETOCLAX AND NAVITOCLAX IN RELAPSED OR REFRACTORY ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA AND LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA. The 25th EHA Annual Congress. Abstract #S116.

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