王建祥教授:縱觀AML治療從傳統化療到個體化靶向治療的變遷

背景介紹

過去10~15年，隨著基礎和轉化研究的不斷發展，我們對急性髓系白血病 (AML )的病理生物學及遺傳多樣性的認識有了極大的提高。這些努力也使研究人員發現了多種新型、有前景的AML療法。針對AML中一些常見的突變基因，目前已經成功開發出有效靶向治療藥物，其中FMS樣酪氨酸激酶-3（FLT3）和異檸檬酸脫氫酶1和2 (IDH1和IDH2)抑制劑在國外已經獲批。此外，隨著對凋亡機制在化療耐藥和AML疾病進展中重要性的認知不斷提高，誘導凋亡療法也得到了發展。但治療原發和繼發耐藥AML仍存在困難，針對這些耐藥機制的臨床研究也正在進行中。近日，腫瘤研究領域頂級雜誌《Cancer Discovery》 (影響因子 26.4)發表的一篇綜述詳細介紹了AML的治療方法沿革，特別是總結了新型靶向藥物的優勢及前景。醫脈通特邀中國醫學科學院血液病醫院王建祥教授進行點評。

王建祥 教授

主任醫師、博士生導師

中國醫學科學院血液病醫院副院長，白血病診療中心主任

中華醫學會血液學分會前任主委

中國醫師協會內科醫師分會副會長

中國醫師協會血液科醫師分會副會長

J Hematol & Oncol副主編

衛生部突出貢獻中青年專家

享受國務院政府特殊津貼專家

新世紀百千萬人才工程國家級人選

先後在日本熊本大學、美國國立衛生研究院（NIH）留學深造

AML的細胞遺傳學和突變情況

AML的疾病特點是存在大量反覆出現的細胞遺傳學異常和基因突變，它們影響AML患者的疾病表型、傳統治療的療效、復發風險及預後。儘管細胞遺傳學歷來是AML預後的主要決定因素之一，但高達60%的AML患者在診斷時細胞遺傳學正常，這極大的限制了染色體核型分析在評估患者預後方面所能發揮的作用。近年來，對AML基因組圖譜的研究以及這些頻發突變如何協同作用影響疾病表型和預後的研究均取得了巨大進展。表1總結了AML中頻發突變基因的預後和治療意義。

表1 新診斷成年AML患者的頻發基因突變

縮略語：CHIP(clonal hematopoiesis of indeterminate potential)=意義未明的克隆性造血；MRD(measurable residual disease)=微小殘留病；NK(normal karyotype)=正常核型。a粗體為FDA批准用於AML治療的藥物

傳統AML療法

20世紀70年代，阿糖胞苷聯合蒽環類藥物（通常稱為「7+3方案」）的強化誘導方案開始用於AML患者的治療。對於預後良好的患者，經誘導治療緩解後，建議繼續使用以阿糖胞苷為基礎的高劑量方案進行鞏固化療。而對於預後中等和預後不良的患者，其單用化療時復發風險較高，故應考慮異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）。

AML患者老年居多，老年患者治療相關的死亡率較高，故相當比例的患者不適合接受強化化療或allo-HSCT，導致這類患者生存預後較差。既往針對此類患者，有效的治療選擇非常有限，主要包括低劑量阿糖胞苷(LDAC)或去甲基化藥物(HMA，如阿扎胞苷或地西他濱)。與聯合化療相比，這些較低強度方案的治療相關死亡率較低，但LDAC或HMAs的中位生存期僅為6~10個月。老年AML患者需要更有效、低強度方案。

靶向基因突變

01

FLT3抑制劑

FLT3基因突變約佔所有新診斷AML患者的三分之一，其中，20％~25％為ITD突變，5％~10％為酪氨酸激酶結構域（TKD）點突變。在過去的15年中，有幾種FLT3抑制劑已進入了臨床試驗。這些藥物通過競爭性抑制FLT3受體的ATP結合位點而發揮作用，但其藥效學特性有很大差異，包括FLT3的抑制能力、對FLT3-ITD和TKD突變的活性以及對非FLT3突變的活性（例如，激酶組特異性），後者可能會影響其脫靶毒性。

目前在III期隨機研究中，與傳統療法相比，三種FLT3抑制劑（米哚妥林，奎扎替尼和吉列替尼）均能改善患者的總生存期（OS）。第一代FLT3抑制劑（例如，米哚妥林和索拉非尼）具有廣泛的激酶特異性，而第二代FLT3抑制劑（例如奎扎替尼[quizartinib]和crenolanib）通常具有更高的FLT3特異性激酶活性。

雖然FLT3抑制劑有效，但治療失敗仍很常見。目前基於對耐藥機制的進一步了解，已開啟了多項臨床試驗，以評估合理設計的FLT3抑制劑聯合療法的有效性。

2

IDH1和IDH2抑制劑

IDH1和IDH2是將異檸檬酸氧化脫羧轉變為α-酮戊二酸(α-KG)的關鍵酶。新診斷AML患者中，IDH1突變約佔5%~15%，IDH2突變約佔10%~15%。這些突變改變了IDH二聚體的功能，導致2-羥基戊二酸(2-HG)濃度增加，而2-HG可競爭性抑制a-KG依賴性酶的活性，影響表觀遺傳和造血分化。

目前已開發出口服的小分子IDH1抑制劑（如ivosidenib）和IDH2抑制劑（如enasidenib），在相關的突變患者中已經顯示出一定的療效。一項針對258例IDH1突變的復發/難治性AML患者的I期研究顯示，ivosidenib治療的總緩解率 (ORR)高達41.6%，CR率為21.6%，中位OS為8.8個月。同樣IDH2抑制劑enasidenib治療復發/難治性IDH2突變的AML患者的ORR為40.3%，CR率為20.6%，中位OS為9.3個月。

基於這些臨床研究，FDA在2018年已批准ivosidenib和enasidenib用於治療復發或難治性IDH1-和IDH2-突變的AML患者。2019年5月，ivosidenib也被批准用於攜帶 IDH1 突變的年齡 ≥ 75歲或不適合強烈誘導化療的新診斷成人 AML 患者。在不適合強烈誘導化療的老年患者中，IDH1抑制劑ivosidenib單藥治療的CR/CRh率為42%，CR率為30%，中位OS為12.6個月。

3

其他

除了上述已有藥物批准的突變，目前靶向RAS通路、Kit突變，以及TP-53突變的藥物也正在臨床試驗中。部分藥物已經在開展3期臨床研究。

靶向凋亡途徑

01

BCL2 和MCL1抑制劑

目前靶向凋亡途徑已成為AML治療的主要部分，其中抗凋亡蛋白包括BCL2，BCL-XL和MCL1，這些蛋白在AML中經常過表達，並且與化療耐藥有關。維奈託克是選擇性BCL2抑制劑，其在多種聯合方案中顯示出令人鼓舞的AML活性。FDA已批准維奈託克與LDAC或阿扎胞苷或地西他濱聯合用於治療年齡≥75歲、或有因合併症而不適合進行強化誘導化療的新診斷AML患者。

儘管AML患者使用包含維奈託克的方案中觀察到了令人鼓舞的結果，但復發仍然很常見，而且絕大多數患者仍無法治癒。維奈託克最常見的耐藥機制是MCL1上調。目前臨床前研究結果顯示，MCL1抑制劑在包括AML在內的各瘤腫中都具有較好的療效，MCL1抑制劑和維奈託克可能具有協同作用，也可能逆轉維奈託克的耐藥性。因此，目前早期臨床試驗正在探索MCL1抑制劑單藥或聯合維奈託克的治療效果。

2

MDM2抑制劑

免疫治療

近年來，以免疫治療為基礎的治療策略不斷湧現，其在AML治療中的作用也正在評估中。有效且安全的免疫療法的開發將有可能補充和進一步提高細胞毒、靶向和凋亡誘導藥物的療效。

目前正在開展的研究包括：1、針對白血病表面抗原的抗體（如，CD123和CD33，其中靶向CD33的抗體偶聯藥物Gemtuzumab ozogamicin 已被FDA批准上市）；2、免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1和CTLA4的抗體）；3、疫苗和細胞治療。

總結

近年來，一系列靶向藥物的上市有望改變AML的治療思維。隨著基因檢測的普及，人們也逐漸認識到，不同AML患者還有不同的基因突變，而這不同的基因突變，對患者的預後也會有直接的影響。新型靶向藥物針對特定突變患者所表現出的顯著療效，也正在撼動傳統化療的地位。

除此之外，AML患者個體的異質性也不僅限於基因突變，還包括表觀基因組、RNA和蛋白質表達的變異。此外，克隆異質性是動態的，受微環境和治療藥物選擇性的影響（例如，NRAS突變克隆為FLT3抑制劑的耐藥機制）。因此，隨著我們對AML中的克隆多樣性和克隆進化的了解不斷提升，可選擇的治療方案將不斷增多。

專家點評

急性髓系白血病（AML）是成人白血病中最常見的類型，是一組高度異質性的克隆性疾病，聯合化療及造血幹細胞移植是該病治療的主要手段。過去幾十年裡，治療AML的新藥研究進展緩慢。然而，近年來隨著人類基因組計劃的完成、第二代基因測序技術等分子生物學領域的進展，以及對白血病分子生物學、細胞遺傳學、免疫調節等機制研究的不斷深入，各種基於不同機制的AML新藥不斷湧現並在臨床試驗中取得了較好的研究成果。

2017年至2019年間，美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了8種治療AML的新藥，包括FLT3抑制劑米哚妥林(midostaurin)和gilteritinib，IDH1抑制劑（ivosidenib），IDH2抑制劑（enasidenib），BCL2抑制劑維奈託克（venetoclax）等。這些新型藥物的應用開啟了AML靶向治療的大門，打破了既往只有聯合化療、移植的治療模式，使AML的治療步入了個體化精準治療的新時代。但隨著研究的深入, 這些新療法的原發性和繼發性耐藥問題也逐漸凸顯出來，給AML的治療帶來了新挑戰。另外，如何聯合這些新藥，在保證安全性基礎的同時儘可能最大化療效，以及新藥是否可以用於維持治療，這些也需要我們進一步探索。

現階段我國新藥研發能力和可及性與國外相比還存在一定差距，國外獲批的眾多AML新藥在國內均尚未獲批上市。CDE這幾年做了很多的改革舉措，希望縮短新藥上市時間，前面提到的這些新藥都已經進入臨床試驗階段。例如，針對IDH1突變患者，國內正在開展由基石藥業申辦的兩項多中心臨床研究，我們中心也參與了這兩項研究。整體而言，治療AML的新藥雖未在國內上市，但在可預見的未來，大量臨床試驗結果陸續發布後，將有望進一步提高AML的療效，使患者獲得生存獲益，推動我國AML治療進入個體化精準治療的新時代。

參考文獻：

NJ Short et al. Cancer Discov (2020). doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1011. [Epub ahead of print]