圖：綠色的為腫瘤細胞內超表達的HIGD1A蛋白
2015年3月4日訊 /生物谷BIOON/--腫瘤治療緩解後再復發是癌症死亡的主要原因。癌細胞在治療後保持休眠狀態，如果後來被重新激活，常常具有更大的攻擊性，這一點一直是癌症謎團之一。 加州大學舊金山分校的研究人員最近確定了在這復發過程中起關鍵作用的蛋白質HIGD1A。這篇研究發表在最近的Cell Reports。
實體腫瘤多有壞死或瀕臨死亡的癌細胞組成的中心。研究人員研究焦點集中於包圍著壞死核心的腫瘤區域（perinecrotic region）。環壞死區域內的細胞歷來比那些靠近腫瘤表面的細胞更難根除，因為這塊區域是缺乏氧氣和營養物的。這一點也是對抗癌治療抵抗的原因之一。調節細胞對低氧條件的反應的經典因子是低氧誘導因子1（HIF-1）。環壞死地區是缺乏HIF-1活性的，不過他們仍有一小部分HIF靶基因表達。
而研究人員發現，這些HIF靶基因其中一個線粒體蛋白質產物，稱為HIGD1A，能使細胞在腫瘤深處的極端環境中生存——通過抑制它們的代謝並產生的有毒的活性氧（ROS）。研究人員使得HIGD1A在腫瘤中過度表達，結果發現腫瘤出現明顯的生長抑制。但腫瘤細胞的總體存活率卻顯著增強，這些作用同樣在缺乏HIF-1蛋白的小鼠體內出現。為了洞悉背後的機制，研究人員試圖尋找HIGD1A和其他線粒體蛋白質之間的相互作用。他們發現，HIGD1A與負責氧利用和ROS生成的電子運輸通路的成分有相互作用。HIGD1A蛋白質的表達減少氧消耗，但觸發線粒體ROS形成，導致了由另一個關鍵代謝調控蛋白，AMP依賴性蛋白激酶（AMPK）調控的細胞抗氧化機制的激活。
研究人員還發現，人腫瘤中Higd1a基因的啟動子是被甲基化的，以防止其誘導的缺氧。然而，當低氧的腫瘤細胞面臨著缺糖，DNA甲基轉移酶活性受到抑制，便會出現HIGD1A的表達，細胞代謝適應，並可能誘導腫瘤細胞的休眠。
這些數據表明，HIGD1A在腫瘤休眠機制中起重要作用：嚴重的氧氣和營養缺乏減少在多種人類腫瘤中能降低DNA甲基轉移酶活性，從而使HIGD1A表達，可能代表了一種普遍的使腫瘤細胞在這些缺乏HIF的極端環境生存的機制。這個發現，可能提供了癌症治療的一個新方向。（生物谷Bioon.com）
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doi:10.1016/j.celrep.2015.01.020
HIGD1A Regulates Oxygen Consumption, ROS Production, and AMPK Activity during Glucose Deprivation to Modulate Cell Survival and Tumor Growth
Kurosh Ameri, Arman Jahangiri, Anthony M. Rajah, Kathryn V. Tormos1, Ravi Nagarajan, Melike Pekmezci, Vien Nguyen, Matthew L. Wheeler et al.
Summary
Hypoxia-inducible gene domain family member 1A (HIGD1A) is a survival factor induced by hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). HIF-1 regulates many responses to oxygen deprivation, but viable cells within hypoxic perinecrotic solid tumor regions frequently lack HIF-1α. HIGD1A is induced in these HIF-deficient extreme environments and interacts with the mitochondrial electron transport chain to repress oxygen consumption, enhance AMPK activity, and lower cellular ROS levels. Importantly, HIGD1A decreases tumor growth but promotes tumor cell survival in vivo. The human Higd1a gene is located on chromosome 3p22.1, where many tumor suppressor genes reside. Consistent with this, the Higd1a gene promoter is differentially methylated in human cancers, preventing its hypoxic induction. However, when hypoxic tumor cells are confronted with glucose deprivation, DNA methyltransferase activity is inhibited, enabling HIGD1A expression, metabolic adaptation, and possible dormancy induction. Our findings therefore reveal important new roles for this family of mitochondrial proteins in cancer biology.