Science丨立足抗結核病藥物靶點開發,饒子和院士團隊歷時多年解析分歧桿菌呼吸體超複合物III2IV2SOD2原子解析度結構

2021-01-20 BioArt

撰文丨倪冬春 博士

責編丨迦漵


10月25 由饒子和院士、孫飛研究員、王權博士等人組成的聯合研究團隊在Science雜誌上首次報導了分歧桿菌呼吸體超複合物III2IV2SOD2原子解析度冷凍電鏡結構（該論文的主要完成單位為南開大學、上海科技大學、中科院生化細胞所、生物物理所）。

 


呼吸複合物，也可稱為呼吸體，在不同的生物體，不同的組織中，甚至不同的生理狀態下其組成成分都有可能不完全相同。清華大學楊茂君教授團隊在2017年報導的人源I2III2IV2（DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.050）超複合物是迄今為止所解析的最複雜的呼吸體超複合物。生理狀態下I2II2III2IV2是否存在，目前還不是十分非常清楚。那麼本次所解析的原核系統呼吸體超複合物（圖一）為什麼這麼重要呢？


圖一


首先，這還要回到這個細菌本身。本次所使用的菌株叫恥垢分枝桿菌Mycobacterium Smegmatis過氧化氫耐受株。與結核分枝桿菌（M.tuberculosi）比較接近，同屬分枝桿菌屬。恥垢分枝桿菌相對結核桿菌安全性要好的多，因此可作為研究結核桿菌的理想替代研究對象。同時呼吸體複合物本身也是一個很好的抗結核藥物靶點，例如當前的一線抗結核藥異煙肼和乙胺丁醇其作用機制與呼吸鏈複合體有一定聯繫（尚不完全清楚）。


亮點二：電子傳遞。這部分沒什麼好說的，「說III道IV」的電子傳遞路徑。


亮點三: 超氧岐化酶。這也是全文最有意思的部分，文中描述了超氧分子從複合物III產生到傳遞給SOD並清除的過程（圖二），這也是歷史上沒有過的一個構象（protein data bank，https://www.rcsb.org/）。


圖二


天然的恥垢分枝桿菌也具有一定的過氧化氫耐受性，而作者所使用的是一種經過突變強化了的過氧化氫高耐受菌株。如作者所述，或許因為突變造成編碼SOD的基因變得活躍，超氧岐化酶的表達量升高，進而有機會增加SOD的佔有率，並捕捉到呼吸體與超氧岐化酶的相互作用方式。然而這是否意味著與呼吸體複合物直接的相互作用可以提高氧自由基的清除效率，值得我們進一步研究和探討。


另據南開大學新聞網消息，饒子和院士團隊有關結核分支桿菌能量代謝的最新研究成果於北京時間26日下午在南開大學省身樓舉行成果發布會。


圖片來源於南開大學新聞網


據報導，該工作在新藥研發方面亦有著重要的意義。據世界衛生組織報導，當前結核病已發展為全球頭號感染性疾病，幾十年來異煙肼、利福平等藥物組合的長期使用，衍生出日漸嚴重的菌株耐藥問題，耐多藥結核甚至極端耐藥結核已經成為結核病治療領域最大的挑戰之一。而近年研究表明，靶向能量代謝系統能夠顯著地克服現有藥物的耐藥問題，其作為治療耐藥結核病的新型藥物靶向系統，日漸受到矚目。2012年獲美國FDA加速審批通過，並於2018年3月進入我國市場的首個治療耐多藥結核新藥貝達喹啉(Bedaquiline)就是作用於呼吸鏈系統抑制其能量合成，從而達到殺滅結核桿菌治療耐藥結核的目的。


該成果是首次通過結構生物學的研究，發現超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)直接參與呼吸鏈系統氧化還原酶超級複合物的組裝，並協同工作的現象。研究成果為抗擊嚴重威脅人類健康的耐藥結核的新藥研發奠定了重要基礎。



另據饒子和院士介紹，「我們研究的複合物III是個炙手可熱的藥物靶標，當前正處於臨床II期的藥物分子Telacebec (Q203)正是通過抑制該複合物天然底物的結合，阻斷結核桿菌有氧呼吸途徑，進而發揮藥理作用的。我們的工作對於進一步優化該藥物及開發類似甚至更為有效的新藥都將起到巨大的推動作用。」

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