新抗原腫瘤免疫方法是最具備攻克腫瘤潛力的治療方法，被譽為是眾多腫瘤免疫治療手段的終極方案。眾所周知，所有腫瘤都是由正常的機體細胞突變而來，但每位患者的腫瘤突變譜都不一樣。因此，從2015年開始，中國和美國等多個國家均啟動了精準醫療計劃，希望通過使用個性化用藥方案攻克腫瘤。但目前為止，絕大部分的腫瘤治療方案都無法真正做到精準治療。
新抗原的理論基礎非常完備——首先，腫瘤細胞都攜帶DNA突變；其次，根據分子生物學最基本定理「中心法則」，DNA的突變會導致蛋白質突變。而人體免疫系統主要功能就是監控突變蛋白，並殺死攜帶突變蛋白的細胞，也就是腫瘤細胞。由於種種原因，腫瘤細胞「聰明」地逃避了免疫系統的監控，從而發生、發展成為惡性疾病。
獲得2018年諾貝獎的免疫檢查點抑制劑（抗PD-1/PD-L1和抗-CTLA）療法，在臨床上取得了顯著療效，證實了免疫細胞（主要是殺傷性T細胞）高效殺死腫瘤細胞的潛力。然而，大部分患者體內缺乏針對腫瘤細胞的殺傷性T細胞，因此免疫檢查點抑制劑療法（如K藥或O藥）只對小部分患者有效。
新抗原療法通過精準刺激患者免疫系統，使其自發產生大量腫瘤特異的殺傷性T細胞，為腫瘤患者帶來新希望。雖然新抗原作為一種新藥尚未被藥物監管部門批准臨床應用，但是全球多家頂級醫藥研究中心和藥企已經通過大量臨床試驗證明其臨床安全性和極富潛力的有效性。
實踐證明，新抗原是歷史上第一個離不開大數據和人工智慧算法支持的腫瘤治療藥物。一方面，人類基因組有30億鹼基組成，腫瘤患者體內有數百以至於上萬的突變。如何從30億的DNA鹼基中準確識別患者的突變，然後通過人工智慧算法計算出可以引起免疫細胞攻擊的突變靶點，離不開組學大數據分析技術和基於AI的精準靶點識別技術；另一方面，人體血液中有不少於109 不同種類的免疫殺傷性細胞（殺傷性T細胞），如何精準地從數十億T細胞中篩選出可以特異地殺死腫瘤的T細胞，再次需要海量腫瘤免疫大數據和最新腫瘤免疫數據分析算法的支持。因此，儘管新抗原治療腫瘤的理念早在二十年前就已提出，但是缺乏相應篩選和識別技術的支持，直到組學大數據和人工智慧算法發展到今天，才有可能實現這一理念。
北京新抗元生物技術有限公司（簡稱：新抗元生物）成立於2017年11月，創始人團隊集聚了全球頂級生物信息、AI、大數據和腫瘤免疫專家，通過多年的技術積累和儲備，厚積薄發，創新性地開發完成了從新抗原設計（NeoOne）到新抗原特異T細胞篩選(Neo-T)的全流程管線。在大量動物實驗驗證NeoOne新抗原的安全性和有效性基礎上，北京新抗元生物已經和國內多家三甲腫瘤醫院聯合發起了新抗原腫瘤免疫臨床試驗。
最適合做新抗原開發的團隊：跨學科集成能力挑戰長技術鏈條
新抗原是一種融合了多組學大數據、腫瘤免疫學、生物信息學和AI等多種學科知識的新療法，藥物開發的技術鏈條長、環節多，因此對團隊綜合能力要求非常高。北京新抗元生物技術有限公司創始人周一鳴博士及期技術團隊擁有豐富的跨學科研發經歷以及業界經驗，對腫瘤學、免疫學、生物大數據技術等各學科深入了解且全面通貫的掌握，是最有基礎、最有能力應對上述挑戰的團隊。
新抗元生物創始人 周一鳴博士
周一鳴博士在生物信息學、基因組學、腫瘤學和免疫學等多個領域從事研發多年，讀博期間師從中國工程院資深院士程京教授，攻讀生物信息學，2005年出國後在哈佛醫學院等多個著名醫學中心工作和學習十年，2014年，回國擔任博奧生物集團轉化生物信息研究院院長兼首席生物醫學信息官，並於2015年至2017年作為首席科學家主持完成了中國第一個「863」生物醫學大數據課題。
留美期間，周一鳴博士曾在世界頂級的多發性骨髓瘤（免疫系統腫瘤）研究和治療中心工作，深入研究了免疫與腫瘤間的關係。周一鳴博士也坦言這段經歷為他創建新抗元生物起著決定性作用。學術界與工業界的雙重背景加持下，大數據、免疫學、腫瘤學和生物信息學融匯於一身的周一鳴博士決定創業，加快新抗原技術開發進度，力爭藥物早日獲得監管部門認證。
懷著攻克腫瘤的神聖使命感和共同目標，以及對新抗原技術發展前景和新抗元生物團隊的認可，多位學界和製藥界重量級人物也先後以合伙人或顧問的形式加盟北京新抗元生物，包括哈佛大學和清華大學醫學院多位頂級教授、生物醫藥研發領域權威專家等。
失之毫釐則差之千裡：最富競爭力的新抗原預測平臺之一
2017年的兩篇Nature文章報導了美國和德國的兩項新抗原臨床一期結果，激起了新抗原免疫治療開發的熱潮。短短兩年多，新抗原腫瘤免疫治療成為科研領域、製藥產業、投資機構以及新興藥企最重要的主題和研發熱點。在全球風起雲湧開展新抗原臨床試驗研究的同時，新抗原藥物開發的最大挑戰也逐漸清晰。
新抗原技術鏈條的上遊是基因測序，獲得多組學大數據；中間是新抗原預測，對多組學大數據進行分析，篩選最優新抗原；下遊是新抗原的合成和藥物遞送-- 直接皮下注射或者通過DC細胞負載等方式。其中，基因測序、多肽合成以及DC細胞負載等技術已經發展非常成熟，並在臨床上應用多年，不是新抗原技術的瓶頸。
新抗原技術發展的最大挑戰在於鏈條的中間環節，也是核心環節：新抗原預測。如前所述，準確的新抗原預測需要海量數據和計算：
1）首先從30億鹼基中準確找出各類突變位點；
2）計算突變位點的頻率；
3）計算突變位點的表達量；
4）序列分析判定患者HLA等位基因型及其表達量（人類共有>1萬種不同HLA等位基因）；
5）深度學習算法計算突變位點的多肽和HLA的親和力；
6) AI算法綜合評估每個突變位點的免疫原性。
學術界已經公開了多項新抗原預測的算法，但是這些算法大多數隻關注整個新抗原預測中某一步或者其中幾步，沒有形成完整的流程。新抗元生物憑藉自身深厚的生物信息學和AI技術底蘊，成功開發出全球最完備的新抗原設計平臺 – NeoOne。NeoOne 已在腫瘤基因突變識別、HLA親和力計算以及新抗原多肽優選等多個關鍵環節的核心算法上取得突破，奠定了新抗元生物的新抗原設計在國際競爭中的領先地位。值得強調的是，NeoOne 的核心算法全部自主開發，已獲得10多個軟體著作權和相關專利，避免了可能存在的國際智慧財產權糾紛。
動物實驗是所有藥物研發過程中的關鍵環節之一，對於新抗原的實踐尤為重要。「我感到非常奇怪，大部分從事新抗原研發的企業（包括國際頂級創新藥企）都沒有足夠重視動物實驗」，周一鳴博士感慨道。新抗元生物非常重視動物實驗，不僅僅因為動物實驗可以提供藥物安全性和藥物有效性的證據，還是驗證新抗原算法的最佳平臺。業界目前大多通過EliSpot技術來驗證新抗原設計結果。
「但是我們很早就意識到，EliSpot只能驗證新抗原預測中的一項性能，即多肽是否可以被HLA遞呈。至於多肽是否準確覆蓋突變位點、多肽序列是否正確、它是否在腫瘤細胞中表達、能否引起T細胞的有效攻擊等關鍵問題，都無法通過EliSpot驗證。即使只驗證多肽是否被遞呈，EliSpot也有其天生缺陷，導致敏感性低。」因此新抗元生物一直將動物實驗作為驗證新抗原安全性、有效性，以及驗證、迭代新抗原設計算法的最重要平臺。迄今為止，新抗元生物完成了30多批（1000多隻）小鼠實驗，充分驗證了新抗原的安全性和有效性，並多次幫助了NeoOne新抗原設計平臺的改進和升級。
藉助成熟的NeoOne 平臺，在動物實驗中獲得安全性和有效性數據後，新抗元生物已和國內多家三甲醫院展開合作，啟動了針對多種實體瘤的臨床試驗。其中，在重慶市腫瘤醫院開展的「個體化新抗原腫瘤多肽治療基因組不穩定實體瘤的臨床研究」正在招募患者，適應症包括，卵巢癌、乳腺癌、消化道癌症等。新抗元生物和首都醫科大學宣武醫院合作，獲得北京市科委重大新藥研發專項資助，即將展開針對晚期腦膠質瘤患者的臨床試驗。
腫瘤免疫新技術層出不窮，新抗元生物朔本正源
受益於在腫瘤免疫、基因組和生物信息等多個領域的長年研發積累，周一鳴博士具備跨學科融會貫通的洞見能力。正是這種洞見能力，幫助新抗元生物在初創之時選擇了新抗原藥物開發作為起步階段的發展重點並形成了核心競爭力。
條條道路通羅馬，新抗元生物選擇了新抗原。「新抗原理論基礎完備，理論上可以全癌種用藥，是目前唯一可能可以攻克腫瘤的方法，所以我們選擇了它。」無獨有偶，全球頂級藥企Genentech今年年初也明確表示「考察了處於臨床或臨床前期的3,300種不同的腫瘤免疫治療藥物，我們選擇了新抗原這一種。」正可謂英雄所見略同。
「腫瘤免疫的本質很簡單，就是一場殺傷性T細胞和腫瘤細胞之間的攻防戰。」周一鳴博士介紹到，「人體中T細胞通過T細胞受體（TCR）特異地識別腫瘤細胞的新抗原（Neoantigen），精準地消滅腫瘤細胞。因此，為T細胞找到靶點，是所有腫瘤免疫療法的基石。離開了新抗原的精準預測，無論是多肽疫苗、mRNA疫苗、DC疫苗還是T細胞治療都失去了靶向，臨床效果更無從談起。這也是過去10幾年腫瘤的細胞治療臨床進展緩慢的主要原因。」
即使理解並接受了新抗原是所有腫瘤免疫療法基石的概念，新抗原設計的難度之高，也令絕大部分企業望而卻步。「我們直面了這個困難。過去兩年中，我們團隊的所有成員逢山開路，遇水搭橋，攻克了新抗原設計和藥物開發過程一個又一個困難。一路上很艱辛，也很令人興奮。特別是當團隊的夥伴們看到我們設計的新抗原在動物實驗中顯現越來越好的療效後，堅信我們努力可以幫助人類在未來10年內逐步攻克腫瘤。
最近有不少研究報導可以通過質譜技術直接檢測腫瘤細胞HLA遞呈的新抗原，那麼是不是就說明算法已經不再重要呢？「質譜方法檢測HLA遞呈多肽的技術還在持續研發過程中，還未成熟到可以直接應用於新抗原臨床實踐中。哈佛醫學院Wu教授領導的團隊2014就在 Immunity雜誌報導質譜檢測新抗原的技術，但是直到2018年她們團隊發起的臨床試驗仍然採用了算法來預測HLA-新抗原親和力的方法。
2018年發表在Nature Biotechnology的一篇文章，報導了他們通過質譜檢測新抗原，然後通過檢測到的數據，改進他們算法。目標仍然是改進算法。」為什麼不直接應用質譜檢測結果呢？周一鳴博士解釋到，「質譜技術之所以還不能在臨床上應用，主要是由於這項檢測技術需要大體積的腫瘤組織塊（1立方釐米以上），技術靈敏度低，結果的假陰性多。」
那麼，新抗原設計完成後，還有很多路徑選擇，為什麼新抗元生物選擇了直接皮下注射多肽？「因為它是最簡單的，最安全的，也是最有效的。」得益於腫瘤免疫領域的多年研發經驗，周一鳴博士在研發啟動之初就做出了選擇。「我們並不排斥其它的技術途徑，只是在目前我們認為多肽是最合適的途徑。mRNA 是非常強大的藥物平臺，但是像Moderna管線中的mRNA藥物一樣，每一條新的mRNA序列都需要長時間優化，以保證在細胞穩定、高效表達蛋白。但由於新抗原的高度個性化本質，無法為每位患者的每條mRNA進行優化，導致這種技術在臨床實施難度極大。
新抗原負載DC細胞疫苗方法的缺點在於體外Monocyte 轉化產生的DC細胞遞呈多肽和刺激產生T細胞的效率遠遠低於體內自然產生的DC細胞，這也許是國際上DC細胞負載新抗原的臨床試驗特別少的原因。T細胞可能是這幾種方法中未來最有前途的方向，因為不但可以通過新抗原刺激製備針對腫瘤細胞的T細胞，還可以配合基因組編輯技術對T細胞進行修飾，幫助腫瘤特異的T細胞在體內增值、高效浸潤腫瘤組織、避免免疫抑制等。當然，T細胞治療也有它的很多問題。」最後，周一鳴博士補充到「這些只是我們目前的觀點，我們並不排斥任何技術。新抗元生物已經和國內頂級的細胞治療公司合作開發新抗原刺激的T細胞治療新技術，未來也希望能有機會和更多國內外從事新抗原治療的科研院所和藥企展開深入合作，加快推進新抗原藥物的臨床進展，早日造福患者。」
說到細胞治療，我們都知道 CAR-T 技術已經在B細胞白血病治療中大獲成功。CAR-T技術也被嘗試應用到實體瘤中。那麼新抗原或者新抗原刺激T細胞的治療技術和CAR-T比較有什麼優劣勢？「新抗原刺激的T細胞治療最明顯的優勢在於靶點的選擇上。CAR-T治療要求的細胞靶點必須是腫瘤細胞特異表達的膜蛋白。我們曾應用大數據技術，對1萬多腫瘤患者的 >2萬個基因的表達譜進行過篩選，沒有找到如同CD19，CD20或BCMA這麼優秀的靶點。這可能是CAR-T未來在實體瘤中應用的主要困難。而新抗原刺激的T細胞的靶點源於腫瘤細胞的突變，天然具備腫瘤細胞特異性，並且可以通過針對不同突變位點的多種新抗原刺激產生腫瘤特異的T細胞群，協同攻擊消滅腫瘤細胞。」
未來方向：單細胞開路，新抗原、TCR-T、聯合用藥多頭並進
透過國內外進展，和新抗元生物的動物和臨床數據，我們已經看到新抗原攻克腫瘤的曙光。但是離完全控制腫瘤還有不少的路要走。比如對於HLA（抗原遞呈蛋白）表達量低的腫瘤患者怎麼治療？對於腫瘤免疫微環境複雜的腫瘤患者怎麼治療？對於免疫力低下的晚期腫瘤患者怎麼治療？
面對這些問題，新抗元生物已經有了自己的方案和布局。單細胞技術前面開路，新抗原、TCR-T細胞治療、聯合用藥等技術多頭進攻。新抗元生物自成立之初就開始應用單細胞組學大數據研究腫瘤微環境，迄今已完成數百例不同腫瘤樣本的單細胞組學數據分析，率先在單細胞水平虛擬重構了不同腫瘤的免疫微環境，為生物標記物篩選和聯合用藥方案設計提供堅實的技術平臺。新抗元生物還建成了完全符合GMP標準的細胞實驗室，配合自主研發 NeoTCR 平臺，和我們的業界合作夥伴一起，研發新一代 Neo-T T細胞治療方法和NK細胞治療方法。
「一定沒問題的，我們可以攻克腫瘤。」周一鳴博士信心滿滿。