2019年， CAR-T治療早已不是一個陌生的名詞。早在2017年8月，FDA就已經批准諾華的Kymriah™與Kite製藥（已被吉利德收購）的Yescarta™兩款CAR-T療法上市。
然而過了一年半時間，卻仍未見有新的CAR-T療法獲批上市，究竟是什麼原因導致當下CAR-T療法「研究多、產品少」的局面？研發企業又應該從怎樣的角度突破？帶著這些問題，生物谷採訪了博雅控股集團的董事長——許曉椿博士。
許曉椿博士畢業於美國華盛頓大學醫學院，2009年創立博雅控股集團至今，始終專注於生命科學，見證了中國細胞產業的崛起和突破。許曉椿博士告訴記者：「一款CAR-T產品需要考量的因素有很多，包括療效、產品價格、產能產量，此外還有國家政策、保險覆蓋率等等，這些都會影響CAR-T產品的研發和上市。」
許曉椿博士認為「中國做CAR-T研發的公司並不少，但有一個環節非常重要卻經常被忽視--那就是生產工藝。」
CAR-T產品生產工藝的瓶頸與挑戰
許曉椿博士認為，目前更多企業僅聚焦於CAR-T療法的前端靶點開發。然而CAR-T細胞治療產品由於其特殊性，對GMP和工藝效率有著極高要求。
首先，生產成本昂貴。CAR-T細胞療法是在體外人工改造患者的T細胞，使其表達能夠特異識別腫瘤細胞表面靶點的受體，然後再回輸到患者體內發揮抗腫瘤作用，這種療法可謂「私人訂製」，從收集免疫細胞，到實驗室基因改造，再到回輸給患者，整個過程耗時且複雜。
除此之外，還需考慮CAR-T細胞的質檢成本、細胞產品GMP廠房運營成本等，這些因素均與生產工藝息息相關，並導致落地價格居高不下。
以美國的兩款CAR-T產品為例，諾華與Kite的CAR-T定價分別為47.5與37.3萬美元，這兩款產品第一年累計收入不到2.5億美元，高昂的價格限制了其市場潛力。
其次，質量難以把控。CAR-T細胞的製造過程囊括了T細胞分離純化、基因編輯、體外擴增、冷鏈運輸及細胞回輸等步驟，製造過程複雜，對質量把控要求高。Kite公司從提取患者細胞，到CAR-T細胞回輸進患者體內，大約需要16-18天，而諾華的製備時間為22-29天。這個過程不僅需要把控時間，還需要保證產品的活性、穩定性和一致性。
同時，患者細胞質量也會影響CAR-T產品的療效。若患者接受前期化療，或本身疾病症狀嚴重，則將導致無法收集足夠的T細胞。患者自身CD4+與CD8+T細胞的比例可能會影響CAR-T產品的療效。除此之外，細胞純度對產品的影響也不容小覷。若T細胞在進行CAR-T轉染時混入B細胞的雜質，將導致患者對CAR-T療法產生抗性。
由此可見，CAR-T療法作為一款產品進行開發時，如何從科研實驗室走向質量可控的生產流程、如何低成本高質量的規模化生產，是目前最大的挑戰。
產業化生產，自動化製造是關鍵
目前，多數企業在生產中使用的是傳統的Ficoll分離法和磁珠分離法，因而導致CAR-T生產中生產成本高、效率低且質量難以把控等問題。針對這些問題，博雅建立了新一代CAR-TXpress™平臺，改良生產工藝，既無需使用化學製劑Ficoll，又完全脫離了對磁珠的依賴，同時能夠實現免疫細胞手工分離流程自動化，是第一條規模化CMC自動化製備工藝管線。
CAR-TXpress™平臺主要包括自動化單個核細胞分離系統X-LAB®、細胞純化系統X-BACS®、封閉式細胞清洗與製劑系統X-WASH®以及全自動液氮存儲系統BioArchive®。該平臺覆蓋了細胞分離、純化、洗滌及製劑等自動化、封閉式細胞製造工藝的多個環節，能夠滿足治療性細胞生產所需的高質量要求，並提高了CAR-T細胞治療的商業可行性。
以X-LAB®為例，它是一種半自動化、封閉式、無菌的單個核細胞分離系統，採用不同細胞組分的不同密度係數進行物理分離，可從骨髓、臍帶血和外周血（包括白細胞提取物）中高效、可靠地回收目標細胞群。它的細胞回收率及細胞活性均保持在90%以上，並可同步分離4份樣本，分離時間僅需45分鐘。與傳統Ficoll分離法相比，X-LAB®系統不再需要其他外源試劑的輔助，單核細胞回收率以及工藝穩定性也得到了顯著的提升。
而X-BACS®則採用浮力分離法，利用帶有特異性抗體的微泡從複雜的細胞混合物中分離出特定細胞。當靶細胞與微泡特異性結合後通過浮力作用上浮，離心分離後收集靶細胞層並從微泡中釋放細胞，便可獲得高純度的靶細胞。該方法分離出的細胞群純度及存活率均約95%，回收率可達80%，分離時間僅需45-60分鐘。市場反饋，相較於傳統的磁珠分離法，浮力分離法在使用後無磁珠殘留，並且細胞回收率和純度有明顯提高。因為這些優勢，許多高校、企業、醫院、科研單位的實驗室負責人，都十分有興趣嘗試。
「X-LAB®和X-BACS®包含著我們的客戶最感興趣的兩個技術環節，他們一直反覆問詢我們，真的可以不用Ficoll和磁珠嗎？那是如何實現細胞分離的？因為以往大家擁有的選擇一直太單一，直到博雅為市場提供了新選項。「許曉椿博士笑稱，同時，他也告訴我們：「CAR-TXpress™平臺在每一個細胞生產環節都有不同的創新，模塊化地靈活地組成一整條生產線，能夠將大規模生產的效率提高4-5倍，並縮短了處理所需的時間，提供了更好的優化途徑。」許曉椿博士為介紹道，「這一系列產品具有改革細胞製造的潛力，能夠滿足細胞治療研究與開發階段以及大規模商業化生產階段的不同需求，為市場提供了一種高質量、低成本的自動化細胞製造的新選擇。」
目前，雖然絕大多數CAR-T的研究仍處於臨床前或臨床早期階段，但其治療潛力仍被大家所公認。然而其生產製備成本過高，導致價格昂貴，對於患者來說難以負擔，對於企業來說，也無法獲得更高的銷量。許曉椿博士認為，這項新技術不僅推動著細胞治療中生產工藝的迭代，還有望通過節省生產成本，降低患者治療費用。
因此，自動化的細胞製造工藝既能滿足監管機構對藥品製備的要求，又能在大規模產業生產條件下降低生產成本。正如許曉椿博士所說，自動化生產是未來趨勢，優化生產工藝才能使企業在競爭中立於不敗之地。
攜手並進，共同推動細胞治療產業發展
細胞治療作為一種突破性的新型治療方式，許多國家都在加緊布局，中國的CAR-T行業快速發展，目前開展的臨床研究數量居全球第二，未來有望彎道超車，步入國際CAR-T領域第一梯隊。然而接下來行業發展的關鍵，就是如何低成本、標準化地規模化生產。解決CAR-T大規模製備的瓶頸，就能直擊企業痛點，進而推動行業的發展。博雅正是從這個角度出發，從細胞治療發展初期就決定通過細胞自動化技術來幫助企業的成長。
十年來，博雅控股集團一直專注於幹細胞和細胞治療產業，以研究驅動發展，始終堅持創新。如何讓更多的患者受益於技術的發展，是博雅致力於細胞自動化工藝的根本動力。現如今，博雅已發展成為行業內的風向標。
「我們希望以合作共贏的模式，幫助中國其他企業走向全球。」許曉椿博士說道，「我們希望通過工藝的改進，幫助企業優化生產工藝，降低生產成本，提高產品質量，最終使CAR-T細胞治療的價格達到患者可接受的範圍。」
創業十載，砥礪前行。致力於人類健康的改善，是博雅的一直以來堅守的初心，也是其追逐的願景。許曉椿博士表示，未來博雅將繼續站在生命科學技術的最前沿，通過全新的合作共贏的模式，推動中國醫藥行業發展，進一步完善生產工藝與質量控制，造福更多患者。