2020年歐洲泌尿外科協會年會（EAU）於7月17日-19日通過網絡召開，7月20日-26日舉辦七大主題學術日活動。會上公布了多個前列腺癌領域的最新進展，其中包括恩扎盧胺在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的歐洲前瞻性觀察性研究——PREMISE。醫脈通特邀北京大學第一醫院泌尿外科虞巍教授和何志嵩教授，對這篇研究結果進行詳細解讀。
研究介紹
PREMISE研究是一項長期、前瞻性、觀察性研究，以非幹預性的形式，捕捉臨床場景中，恩扎盧胺用於mCRPC一線或者阿比特龍/多西他賽後的使用情況，評估真實世界中恩扎盧胺使用的有效性、安全性以及生活質量。
PREMISE研究共入組歐洲16國的1760名服用恩扎盧胺作為標準治療的患者，按既往治療方案共分為4個隊列：
隊列1：未經化療+未經阿比特龍治療（n=1175）；
隊列2：經治化療+未經阿比特龍治療（n=418）；
隊列3：未經化療+經治阿比特龍治療（n=42）；
隊列4：經治化療+經治阿比特龍治療（n=97）。
主要終點為至治療失敗時間（TTF），即從開始恩扎盧胺治療至任意原因中斷治療的時間，包括疾病進展、治療不耐受、患者個人意願或死亡。次要終點包括：至前列腺特異性抗原（PSA）進展時間，PSA進展定義為≥25%PSA上升或距最低點上升≥2 ng/mL；PSA緩解率；至疾病進展時間，疾病進展定義為影像學進展、PSA進展或臨床進展。
前列腺癌經治化療的隊列2和隊列4，首診時Gleason≥8分患者更多（隊列2為58.8%，隊列4為55.7%），存在骨和內臟轉移灶的比例也更高。各隊列出現比例最高的共病為高血壓(38.1-54.6%)，高膽固醇(11.2-14.4%)，糖尿病(9.0-11.9%)和房顫(3.1-12.4%)。
研究結果
主要終點TTF提示，mCRPC一線使用恩扎盧胺治療（隊列1）時間最長，中位達12.9個月，隊列2、隊列3、隊列4的TTF分別為8.4、7.1、4.6個月（圖1、表1）。除隊列1外，高低齡組間數據相似。隊列1中，低齡（≤75歲）患者的TTF更長，為中位15.1個月，高齡組中位11.2個月。
在不同隊列中，停用恩扎盧胺的主要原因為PSA進展（隊列1為16%，隊列4為23.7%）和影像學進展（隊列2為23.9%，隊列3為21.4%）。
圖1 Kaplan-Meier評估治療失敗時間
表1 主要終點：治療失敗時間
次要終點提示，在最長18個月的隨訪時間內，隊列1的PSA進展中位時間最長（17.7個月），隊列2、隊列3、隊列4分別為9.8個月、14.5個月、5.8個月（圖2）。與隊列2-4比，隊列1的PSA緩解率最高（圖3）。隊列1的疾病進展中位時間最長（13.9個月），隊列2、隊列3、隊列4分別為7.2個月、8.0個月、3.4個月（圖2）。
圖2 恩扎盧胺不同mCRPC治療場景中PSA進展和疾病進展中位時間
圖3 恩扎盧胺不同mCRPC治療場景的PSA緩解情況
安全性
隊列1-3因治療中出現的不良事件（TEAEs）導致治療失敗的比例相似（12.7-16.7%），低於隊列4（22.9%）。各隊列中最常見的不良反應均為疲乏（14.5-19.6%）。各隊列中治療相關不良事件的發生率相似。各隊列中因不良事件導致治療中止的比例相似，最常見原因為：隊列1，疲乏；隊列4，虛弱狀態；隊列2和4，惡性腫瘤進展（表2）。
表2 不良事件
專家解讀
大多數前列腺癌患者經過去勢治療後，最終不可避免的發展為mCRPC，這使得轉移性前列腺癌的治療和管理成為前列腺癌疾病進程中最重要的一環。當前，晚期前列腺癌的藥物選擇趨向多元化，總體來說，新型內分泌治療在晚期前列腺癌的治療中佔據重要地位，指南和循證依據充分肯定了新型內分泌藥物如恩扎盧胺、阿比特龍在晚期前列腺癌治療中的積極作用。例如恩扎盧胺在mCRPC患者中應用的Ⅲ期臨床PREVAIL試驗和AFFIRM試驗，對於既往無論是否使用多西他賽治療的mCRPC患者，恩扎盧胺均表現出顯著的臨床獲益。
文中介紹的PREMISE研究顯示，在歐洲多中心的臨床實踐中，新型內分泌治療是目前mCRPC治療的首選。PREMISE研究相較於PREVAIL、AFFIRM這樣的隨機對照試驗，特點之一是其真實世界研究的屬性，在一個更少人為控制的環境下進行，描述了真實世界中恩扎盧胺的有效性和安全性。我們在今年的國際會議上陸續見到了恩扎盧胺在mCRPC的真實世界研究，總體給人的感受是數據很好。也就是說， 恩扎盧胺在真實世界中的表現不亞於大型Ⅲ期研究，這一點非常重要。
特點之二，是其採用至治療失敗時間（TTF）為主要觀察終點，這一終點更加貼近臨床實踐，數據更加直觀，回答一個核心問題，即「考慮多方面的因素，藥物到底能使用多長時間？」。需要指出的是，臨床工作中，轉換治療策略時需要根據腫瘤控制情況（PSA、影像、臨床症狀），後續治療的可獲得性和能否耐受來確定個體化方案。
本項研究納入了4個隊列，既往治療中包含是否使用多西他賽、阿比特龍等常規的治療選擇， PREMISE研究指出，恩扎盧胺作為一線治療mCRPC的中位TTF最長（12.9個月），既往使用多西他賽和阿比特龍綜合治療的患者中位TTF最短（4.6個月），在PSA進展中位時間、疾病進展中位時間及PSA緩解率等其他療效指標上，同樣觀察到這種傾向，即：無論既往治療情況如何，患者均能從恩扎盧胺的治療中獲益，但是一線使用恩扎盧胺患者的使用時間最長，這與Ⅲ期臨床研究的結果基本相符。基於現在對前列腺癌，尤其是CRPC的機制研究，我們認為儘早使用新型內分泌治療藥物的獲益更大， PREMISE研究的結果也印證了這一觀點。
同時，PREMISE指出對於既往阿比特龍治療的患者，後續使用恩扎盧胺，部分患者在9-15個月內仍有明顯的獲益。如果我們仔細觀察TTF的曲線，也非常有意思，比如隊列3，我們可以發現前期陸續有患者脫落，但是也有將近三分之一的患者堅持了相對久的時間，這也側面反映了前列腺癌患者的異質性，我們在選擇治療方案的時候不能一概而論。在多線治療的患者中，患者出現PSA、影像或者臨床進展的的情況更為多樣化，因此應綜合評估病情控制情況，確定治療策略。
整體來說，PREMISE研究作為非幹預真實世界的研究，其研究結論可作為Ⅲ期臨床的補充和擴展，與Ⅲ期臨床的數據保持了一致性，對於不同線程治療情況，患者都有從恩扎盧胺治療中的獲益的可能，同時，PREMISE研究表明，mCRPC階段一線使用恩扎盧胺，患者使用時間更長，臨床價值可能更大。
虞巍 教授
北京大學第一醫院泌尿外科
主任醫師 碩士研究生導師
中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌委員會常委
中國中西醫結合學會泌尿外科專業委員會腫瘤學組委員
抗癌協會家族性遺傳腫瘤協作組泌尿生殖腫瘤組委員
中國醫療保健國際交流促進會腎臟移植分會青年委員會委員
CUA尿控中青年醫師聯盟成員
何志嵩 教授
北京大學第一醫院泌尿外科
主任醫師 博士生導師
北京大學泌尿外科研究所副所長
中國臨床腫瘤學會理事會理事
中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌專業委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會前列腺癌專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會腎癌專業委員會委員
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會常委
中華醫學會泌尿外科學分會腫瘤學組委員
中國醫師協會整合醫學醫師分會整合泌尿外科專業委員會副主委等
參考文獻：A European prospective observational study of enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: PREMISE. 2020 EAU poster. Abstract 567.