Nat Commun|應對衰老和AD:HDAC1調控DNA損傷修復

2021-01-17 腦科學君

進行性的細胞和生理功能的惡化在衰老的過程中無法逆轉，並且會增加對疾病的易感性，進而導致死亡。基因組由於DNA損傷所致的不穩定性是衰老的重要標誌，並且與人腦中的基因突變、基因表達變化和認知損害相關。深入了解調控腦中DNA損傷和修復的機制可以為應對衰老和疾病提供幹預的可能。

組蛋白脫乙醯基酶（HDACs），是一類可以將組蛋白和非組蛋白賴氨酸殘基的乙醯基團移除的酶。HDACs參與很多細胞過程，包括轉錄、染色質重塑和DNA修復。HDAC1此前已被證實在原代神經元和小鼠腦中參與維持基因組完整性，然而，HDAC1是否還參與其他的DNA修復通路以及其在腦衰老過程中參與了什麼過程，這些還未可知。本文主要是通過研究發現HDAC1可以通過調節OGG1參與的8-氧鳥嘌呤 (8-oxoG)的修復，起到改善DNA損傷和認知損害的作用。

「8-氧鳥嘌呤 (8-oxoG):是由活性氧修飾鳥嘌呤引起的最常見的DNA損傷之一，並且可以導致與腺嘌呤的錯配配對，從而導致基因組中G到T和C到A的替換。在人類中，它主要由DNA糖基化酶OGG1修復。它可能是由與氧化代謝有關的電離輻射引起的。」———摘自維基百科」

通訊作者Li-Huei Tsai 博士（中文名：蔡立慧）是美籍華裔生物學家，麻省理工學院（MIT）Picower學習記憶研究中心負責人，其實驗室主要致力於神經系統疾病的網絡研究方法。


1，老年Hdac1敲除小鼠表現出膠質增生、DNA損傷和認知下降


為了解HDAC1在腦中的功能，該團隊製備了Hdac1腦特異性敲除的小鼠。3月齡的Hdac1敲除小鼠在神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞分布和數量上與同齡對照小鼠相比無明顯差異；然而，13月齡的Hdac1敲除小鼠雖然與同齡對照相比神經元和小膠質細胞數量無明顯差異，但星形膠質細胞數量明顯增加，提示星形膠質細胞增生。同時，13月齡敲除小鼠表現出明顯的DNA損傷（圖1）。

圖1 Hdac1敲除小鼠表現出認知損害

為了解HDAC1在腦中的功能，該團隊製備了Hdac1腦特異性敲除的小鼠。3月齡的Hdac1敲除小鼠在神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞分布和數量上與同齡對照小鼠相比無明顯差異，但星形膠質細胞數量明顯增加，提示星形膠質細胞增生。同時，13月齡敲除小鼠表現出明顯的DNA損傷（圖1）。


2，HDAC1調節OGG1活性


通過RNA測序和富集分析，該團隊發現HDAC1的敲除使得對腦功能有重要作用的一些基因的表達受到抑制。為了深入了解敲除小鼠中的基因表達是如何被調控的，該團隊通過ChIP檢測了敲除小鼠中8-oxoG的積聚，發現年老小鼠中8-oxoG積聚在下調基因的啟動子上，提示在年老敲除小鼠中8-oxoG的積聚使這些基因的表達受到抑制。


OGG1是8-oxoG修復主要的DNA糖基化酶。OGG1可以被組蛋白乙醯轉移酶（HAT）p300乙醯化也可以被HDAC1去乙醯化。體外實驗表明，添加p300使OGG1乙醯化後，OGG1分解活性增加，再加入HDAC1後OGG1的分解活性進一步增加。在體內，老年敲除小鼠中8-oxoG的增加伴隨著OGG1的乙醯化的增加和活性的降低（圖2）。這些結果提示HDAC1可與OGG1相互作用並在老化腦中對OGG1的活性起積極作用。


圖2 HDAC1調節OGG1活性


3，5xFAD小鼠中HDAC1改變8-oxoG水平和基因表達


8-oxoG水平升高在AD患者中已有報導。為了實驗驗證AD小鼠模型中的氧化損傷和明確HDAC1的作用，該團隊將Hdac1敲除小鼠和5xFAD小鼠雜交，發現8-oxoG在敲除小鼠和5xFAD小鼠中水平均有增加，而在雜交小鼠中水平更高（圖3），這說明HDAC1的缺失加重了5xFAD小鼠海馬神經元中的8-oxoG的損傷。


圖3. 8-oxoG在Hdac1、5xFAD和雜交小鼠中均增加


4，藥理性激活HDAC1可改善老年和5xFAD小鼠的認知水平


以上結果顯示HDAC1的缺失會引起OGG1活性降低、8-oxoG損傷加劇以及認知下降，增強HDAC1功能可能可以挽救認知受損。該團隊通過體內外實驗證實，依昔苯酮（Exifone）是HDAC1的激活劑。為了進一步驗證HDAC1對年老和5xFAD小鼠的作用，該團隊對17月齡野生型小鼠腹膜注射依昔苯酮4周，發現OGG1活性增加；對8月齡5xFAD小鼠腹膜注射依昔苯酮2周，發現DNA損傷得到改善。此外，經依昔苯酮處理後的5xFAD小鼠在條件恐懼實驗中較對照5xFAD小鼠有更好的表現，同時，治療後的14月齡5xFAD小鼠LTP也有所改善。為了排除腹膜注射對周圍組織引起的間接影響，該團隊對5xFAD小鼠進行腦室注射，發現經過依昔苯酮腦室注射2周的16月齡5xFAD小鼠較對照5xFAD小鼠水迷宮表現更好，提示依昔苯酮可通過激活HDAC1改善5xFAD小鼠的空間記憶。


5，結論

該研究發現了HDAC1是OGG1的去乙醯化酶，並且可以激活OGG1的DNA修復活性。該研究將HDAC1和OGG1與腦老化和神經退行性疾病中的DNA氧化損傷、神經元基因表達、突觸可塑性和認知表現連接起來，強調了HDAC1激活在老化和神經系統疾病中的潛在治療作用。

參考文獻：

Pao PC, Patnaik D, Watson LA, et al. HDAC1modulates OGG1-initiated oxidative DNA damage repair in the aging brain andAlzheimer's disease. Nat Commun. 2020;11(1):2484. doi:10.1038/s41467-020-16361-y.


編譯作者：小言 (Brainnews創作團隊)

校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)


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