如何調節人類DNA修復?DNA斷裂和修復平衡有助於抗癌和衰老

2021-02-13 生物通

新發現對橫紋肌肉瘤等化療耐藥癌症意義深遠，更重要的是，這項研究結果還證明維持DNA斷裂和修復平衡還有助於對抗衰老引起的記憶力、認知力和學習能力下降等神經退行性變。

我們基因組內珍貴的遺傳信息每天都面臨成千上萬的破壞。細胞有一組蛋白質，專門搜索、檢測和修復DNA斷裂以保證基因組的完整性。至今，人們對細胞如何精細地調節「修復機器」響應每個修復事件的程度都知之甚少。

合成與降解是細胞調節蛋白質水平的主要方式，被打上泛素標籤的蛋白質被認定為需要被降解的「無用蛋白」。

謝菲爾德大學分子生物學和生物學技術系Sherif El-Khamisy博士團隊最新發現一種被稱為UCHL3的酶能通過去除DNA修復蛋白TDP1的泛素標記來調控DNA修復。


UCHL3過度表達會導致TDP1泛素化減少和TDP1蛋白水平增加。號稱兒童最常見的軟組織肉瘤的橫紋肌肉瘤恰恰表現出了TDP1蛋白水平增加特徵。

然而，UCHL3表達太少也有問題。TDP1泛素化增加和蛋白水平減少在共濟失調等神經系統疾病中十分常見。

El-Khamisy博士說：「我們發現UCHL3很可能是一個新的藥物治療靶點，抑制其活性可改善耐藥癌症治療，刺激其活性可對抗神經退行性變。」

DNA修復不足是運動神經元疾病和老年痴呆等許多神經系統疾病的常見原因。提高細胞修復基因組斷裂的能力，有望大範圍改善神經系統疾病治療現狀。

完整的研究論文發表於6月12日的《Cell Reports》。

原文標題

UCHL3 Regulates Topoisomerase-Induced Chromosomal Break Repair by Controlling TDP1 Proteostasis

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