【科學普及】幹細胞治療心臟病的是與非
2020-11-23 澎湃新聞原創 朱潔瀅 細胞世界
2019年，美國辛辛那提的Jeffery D. Molkentin教授及其團隊在著名學術期刊Nature上發表文章，稱他們已經發現了幹細胞在心臟病治療中的機制。文章發表後，一石激起千層浪，聲浪最大的疑問集中於一點：
「什麼？你不是之前出來打假，說不存在人類心肌幹細胞嗎？！」
圖1 （來源：Nature）
圖2 （來源：Jeffery D. Molkentin教授的個人網頁）
01 真事，有一個心肌幹細胞曾被「打假」
這一樁「打假」往事要從2001年說起。那年，哈佛大學的Piero Anversa教授稱C-kit細胞（最初是從小鼠的骨髓中發現的）移植到小鼠心臟中時可以轉化成心肌細胞，然後又聲稱在小鼠的心臟中找到了這種細胞。他認為這種細胞可以像其他幹細胞一樣有可控性，如果引導得當可以再生出新的心肌細胞。於是c-Kit就順理成章地被命名為心臟幹細胞，Anversa教授也隨之成為一代「大牛」。
不過，人們後來發現c-Kit細胞並不能在心臟中發育成心肌細胞，於是展開了轟轟烈烈的「打假」運動。本文開頭提到的Molkentin教授正是這場打假行動的中堅分子。2014年，他在Nature上發表文章，用詳實的數據否認了Anversa教授文章的可能性。他直白地說：「心肌幹細胞根本不存在，別浪費時間發表這樣的假結果了」。2015年，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所的周斌研究組也發表文章，揭示c-kit陽性細胞在心臟生理穩態和損傷修復再生中主要形成冠狀動脈內皮細胞，但很少貢獻心肌細胞。
02 原來，幹細胞的作用不是再生而是免疫?
c-Kit細胞的故事就到此為止了嗎？當然不。
進一步的研究顯示，雖然c-Kit細胞並不是心臟幹細胞，但是它確實可以改善受損的心臟，這在許多動物實驗中都得到了證明。現在人們不再稱它為「心臟幹細胞」，而是稱之為表達受體酪氨酸激酶c-Kit的心肌間充質細胞。在本文開頭提到的文章中，Molkentin教授及其團隊詳細研究了c-Kit細胞的作用機理。他們把c-Kit細胞和另一種被認為也可以改善受損心肌的骨髓單個核細胞（MNCs）移植到心臟受損的小鼠模型中，發現它們在心臟中啟動了急性免疫反應，產生了大量的特異性巨噬細胞，從而改變心臟中成纖維細胞的活性和它們在心肌梗塞區域的機械特性。
圖3細胞治療通過細胞外基質的重塑改善梗死區的力學特性。（來源：An acute immune response underlies the benefit of cardiac stem cell therapy. Nature. 2020 Jan;577(7790):405-409.）
為了證明這確實是免疫反應而不是幹細胞本身在輔助心臟修復，他們又做了另一組實驗——在小鼠的受損心臟中分別注射無活性的幹細胞和一種非細胞的天然免疫反應激活劑酵母多糖，也取得了類似的效果，而且酵母多糖的效果還要更好一點。因此Molkentin教授認為，幹細胞治療受損心臟的機制是急性炎症性傷口癒合反應，而不是心肌的再生或者是之前有人提出的旁分泌現象假說。旁分泌的意思是指這些細胞分泌的某些因子可以改善它們周圍的細胞的功能，進而修復心肌的功能。
Molkentin教授認為注射入心臟的細胞會引起急性的炎症反應，刺激傷口癒合的級聯反應可以對心臟的梗塞區域及其內部的細胞外基質產生積極的影響，從而可以顯著地改善心臟的功能。
在急性心肌梗死中，由血栓引起的供血不足會導致心肌細胞供氧不足和葡萄糖供給不足，並導致細胞壞死。缺血組織恢復血流和供氧所需的再灌注導致活性氧（ROS）的過度產生，進而加重細胞損傷和炎症過程，導致不可逆的心肌組織損傷和細胞凋亡。細胞凋亡則激活了免疫系統細胞的遷移和聚集，同時還有補體級聯反應、各種細胞因子和腫瘤壞死因子-α（TNF-α））的分泌，以及自由基的產生。2012年就有研究指出一個重要的免疫因子SDF-1趨化因子在缺血組織的血管重建及其再生中起主要作用，這對心臟功能的恢復至關重要。
圖4靶向再灌注的基質細胞衍生因子-1（SDF-1）可減輕離體大鼠心肌梗死（來源：Stromal cell derived factor-1 (SDF-1) targeting reperfusion reduces myocardial infarction in isolated rat hearts. Cardiovasc Ther. 2012 Oct;30(5):264-72.）
而在最新的一項研究中，賓夕法尼亞大學的Jonathan A. Epstein教授團隊發現過繼性轉移表達抗成纖維細胞活化蛋白嵌合抗原受體的T細胞，可以顯著減少小鼠心肌纖維化，恢復損傷後的功能。這些結果都為心臟病免疫治療藥物的研製提供了理論依據。
圖5 （來源：Jonathan A. Epstein教授的個人網頁）
圖6用工程化T細胞靶向心肌纖維化（來源：Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature. 2019 Sep;573(7774):430-433.）
Molkentin教授及其團隊的工作破解了骨髓單核細胞和c-Kit細胞改善受損心肌的機理，發現了免疫在心臟修復中的重要作用。不過，循證醫學的研究表明同樣的實驗在人體並不像在動物實驗中那樣優勢明顯，而且這樣的免疫學機理是否能在人體內起同樣的作用也尚無定論。
目前在研究中的候選細胞還有很多，它們在心臟修復中可以起到什麼樣的作用，還有待研究。在臨床中實施幹細胞療法之前，有必要進行更大規模的前瞻性研究，以確定幹細胞療法的長期有效性。
03 求索，幹細胞療法曙光在前
儘管人們在採用介入性治療、心臟外科和現代藥物治療心血管疾病方面取得了顯著進展，心血管疾病仍然是世界範圍內死亡率最高的疾病。
幹細胞療法，對於許多急性心肌梗死和/或隨後的心衰患者（由於慢性缺血性心肌病變）是一種創新的治療策略。幹細胞療法的安全性也已在許多臨床試驗中得到了證實，但幹細胞類型、劑量、給藥途徑和給藥時間，以及心肌缺血的各種臨床情況下的適應症，仍是需要解決的主要問題。我們還要探索有長期療效的可行方法，以及研究聯合治療方案如旁分泌因子的應用和生物材料的設計，以及新的候選幹細胞等。
探索仍在繼續，希望就在前方。
作者簡介：朱潔瀅 博士，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，研究方向：幹細胞與細胞命運決定。
1980-2020
原標題：《【科學普及】幹細胞治療心臟病的是與非》
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