作者:曼話
藥物:二甲雙胍
雜誌:Cancer Cell
亮點:
1)二甲雙胍聯合禁食誘導的低血糖協同抑制腫瘤生長
2)PP2A-GSK3β-MCL-1軸調節了二甲雙胍聯合禁食的協同細胞毒性作用
代謝改變是腫瘤的重要特徵之一,為了維持持續的增殖,腫瘤細胞必須調整其代謝和營養獲得方式。Warburg效應是腫瘤代謝改變的經典例子,特點是糖酵解增加,即便在氧氣充足的情況下,腫瘤細胞也能利用大量的葡萄糖(正常細胞中,糖酵解在無氧或缺氧條件下發生)。
靶向腫瘤代謝一直被認為是一種具有吸引力的抗癌策略。通過熱量限制或間歇性禁食來限制飲食是一種新興的靶向腫瘤代謝的方法,已被證明可防止腫瘤發生,並增強化療響應。不過,儘管熱量限制被證明能夠限制腫瘤生長,但它的臨床應用因導致體重減輕、疲勞、噁心、傷口癒合延遲和免疫功能受損等不良影響變得複雜。相比之下,間歇性禁食可能是一種更安全的方法。已有證據表明,間歇性禁食能夠保護小鼠和癌症患者免受化療藥物的毒副作用,且不會導致慢性體重減輕。
除了限制飲食,藥物也可以調節腫瘤代謝,如使用最廣泛的2型糖尿病藥物二甲雙胍。鑑於二甲雙胍具有良好的安全性,一些臨床試驗正在探索其作為輔助癌症治療與其它療法聯合使用的潛力。
儘管這些研究在靶向腫瘤代謝方面取得了一些積極進展,但越來越多的證據表明,在許多情況下,腫瘤細胞具有代謝可塑性,可以交替依賴(隨意切換)糖酵解或氧化磷酸化(OXPHOS)途徑來適應代謝挑戰。因此,僅靶向其中任何一種代謝途徑可能是無效的。
圖片來源:Cancer Cell
4月26日,發表在Cancer Cell上的一項研究中,來自義大利歐洲腫瘤研究所等機構的科學家們通過聯合間歇性禁食(臨床上可行的降低葡萄糖可用性的方法)和二甲雙胍(一種OXPHOS抑制劑),實現了腫瘤兩種代謝途徑的聯合抑制。
葡萄糖飢餓法使癌細胞對二甲雙胍敏感(圖片來源:Cancer Cell)
研究結果顯示,在經受24小時餵食-禁食循環(24-h cycles of feeding-fasting)的小鼠中,二甲雙胍只有在禁食誘導低血糖期間才會抑制腫瘤生長。而二甲雙胍和低血糖組合協同的抗腫瘤效果是由糖原合成酶激酶3β(GSK3β)激活介導的,這種激活導致了促生存蛋白MCL-1的下降和癌細胞死亡。
低血糖聯合二甲雙胍的協同細胞毒性作用是由GSK3β介導的(圖片來源:Cancer Cell)
進一步的機制研究顯示,蛋白磷酸酶2A (PP2A)通過調節GSK3β的去磷酸化介導了低血糖/二甲雙胍聯合療法的協同細胞毒性作用。其中,二甲雙胍誘導了PP2A抑制因子CIP2A的下調,低血糖誘導PP2A調節亞基B56δ的上調。
PP2A調節的GSK3β去磷酸化介導了低血糖聯合二甲雙胍的協同細胞毒性作用(圖片來源:Cancer Cell)
此外,研究顯示,缺乏GSK3b或MCL-1和/或CIP2A過表達的腫瘤會抵抗二甲雙胍+禁食聯合療法。
圖片來源:Cancer Cell
總結來說,該研究表明,二甲雙胍聯合禁食可協同抑制腫瘤生長。作者們認為,二甲雙胍與間歇性禁食或PP2A誘導劑的聯合可能能夠有效靶向細胞,值得進一步的臨床評估。
相關論文:
[1] Mohamed Elgendy et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulatingthe PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis. Cancer Cell(2019).